前言
2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會正在西班牙巴塞羅如火如荼地進行。這場醫學盛會涵蓋惡性良性腫瘤基礎研究、轉化研究以及最新臨床研究進展，宛如一場與疾病鬥争的拉力賽，不斷重新整理多項瘤種的生存紀錄。肺癌作為全球第一大癌症，其最常見類型——非小細胞肺癌（NSCLC）的發病率和死亡率居高不下，給患者家庭與公共醫療體系帶來了沉重負擔。
在剛剛結束的2024年世界肺癌大會（WCLC）上，滋養層細胞表面抗原2（TROP2）抗體偶聯藥物（ADC）在肺癌領域的多項研究中公布了最新資料。其中，TROPION-Lung01作為TROP2 ADC肺癌領域首個報道陽性關鍵研究結果III期臨床研究，進一步公布了其總生存期（OS）結果，顯示了Dato-DXd對晚期經治非鱗NSCLC的臨床獲益，有望成為新的治療選擇¹。本次ESMO大會中，研究者進一步揭示了Dato-DXd在TROPION-Lung01研究腦轉移患者中的治療效果。醫脈通特邀空軍軍醫大學第一附屬醫院遆新宇教授，分享本次ESMO大會上TROPION-Lung01研究腦轉移患者的最新資料，并探讨Dato-DXd在肺癌治療領域的未來研究方向。
專家簡介
遆新宇 教授
- 空軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸與危重症醫學科副主任
- 空軍軍醫大學呼吸系統疾病研究所副所長
- 美國Texas A&M大學博士後
- 全軍呼吸專業委員會委員
- 全軍呼吸專業委員會介入學組副組長
- 陝西省慢阻肺聯盟副主席
- 中華醫學會陝西呼吸與結核分會感染學組秘書
TROPION-Lung01研究全面改寫NSCLC治療格局
在不久前舉行的2024WCLC年會上，TROPION-Lung01研究的OS獲益結果備受矚目。資料顯示，Dato-DXd在非鱗患者的中位OS達14.6月（95% CI，12.4-16.0），相較于多西他賽組延長了2.3個月，疾病死亡風險降低16%（HR=0.84，95%CI 0.68-1.05），具有臨床意義的改善¹。此外，該研究此前公布的在非鱗患者中的無進展生存期（PFS）資料顯示，Dato-DXd組的PFS顯著優于多西他賽組（5.5個月 vs. 3.6個月，HR=0.63，95%CI：0.51-0.79）²。基于TROPION-Lung01研究有效性和安全性特征，Dato-DXd有望成為未來晚期非鱗NSCLC患者後線治療的新選擇。該研究全文已在2024WCLC期間發表于國際頂尖惡性良性腫瘤期刊《Journal of Clinical Oncology》（IF=42.1）³。
在本次ESMO年會上，研究團隊進一步公布了TROPION-Lung01研究腦轉移患者的治療效果⁴。截至2023年3月29日，在TROPION-Lung01研究的468名非鱗NSCLC患者中，有84名存在腦轉移，其中43名随機配置設定至Dato-DXd組（Dato-DXd，6mg/kg Q3W），41名配置設定至多西他賽組（75mg/m2 Q3W）。兩組間患者基線特征基本平衡。Dato-DXd組和多西他賽組的中位随訪時間分别為12.9個月和12.7個月。結果顯示，無論基線腦轉移狀态如何，與多西他賽組相比，Dato-DXd單藥組均觀察到療效獲益趨勢。在腦轉移患者中，Dato-DXd對比多西他賽的中位PFS為4.9個月 vs. 3.6個月；HR=0.59(95%CI 0.35-1.00）；中位OS為12.9個月 vs. 8.9個月；HR=0.94（95%CI 0.56-1.57）。此外，Dato-DXd組客觀緩解率（ORR）為30%（95%CI 17%，46%），高于多西他賽組的12%（95%CI 4%，26%）；Dato-DXd組疾病控制率（DCR）為84%(95%CI 69%，93%)，也優于多西他賽組的46%（95%CI 31%，63%）。
圖1 TROPION-Lung01研究腦轉移患者PFS
圖2 TROPION-Lung01研究腦轉移患者OS
安全性方面，無論腦轉移狀态如何，Dato-DXd組發生≥3級治療相關不良事件（TRAEs）以及劑量減少或停藥的情況均少于多西他賽組。在腦轉移患者中，Dato-DXd與多西他賽的≥3級TRAEs發生率分别為7% vs. 27%；導緻劑量減少的TRAEs發生率為12% vs. 19%；導緻停藥的TRAEs發生率為7% vs. 14%。
表1 TROPION-Lung01研究腦轉移患者安全性
Dato-DXd不僅對于晚期經治非鱗NSCLC患者展現出顯著且持久的全身療效，還能有效延長其中腦轉移患者的無進展生存。在腦轉移患者中，與多西他賽組相比，Dato-DXd組的中位PFS延長了1.3個月，疾病死亡風險降低41%（HR=0.59，95%CI 0.35–1.00）。此外，Dato-DXd在腦轉移患者中的ORR達到30%，DCR達到84%。這些結果表明，Dato-DXd在腦轉移NSCLC患者中具有巨大的治療潛力，進一步拓展了其在晚期非鱗NSCLC患者中的研究和應用前景。
精準發力，獨特的作用機制是Dato-DXd顱内療效的關鍵因素
腦轉移是NSCLC最常見的遠處轉移部位之一。研究顯示，近30%晚期NSCLC患者在初診時伴有腦轉移，而約60%的NSCLC患者在疾病期間會出現中樞神經系統（CNS）受累⁵。腦轉移會嚴重影響患者的認知功能、生存時間及生活品質。然而，由于血腦屏障的存在，系統性治療藥物難以在中樞神經系統中達到有效濃度⁶。是以，臨床上迫切需要新型治療方案來提升腦惡性良性腫瘤的療效。以往針對NSCLC腦轉移患者的治療方案多集中于小分子酪氨酸激酶抑制劑，而ADC藥物作為大分子因被認為無法穿透血腦屏障，相關研究較少。然而，實際上，由于轉移部位的血腦屏障受到破壞，并被高通透性的血-惡性良性腫瘤屏障所取代，是以較大的分子也可能穿透腦實質⁷。2024年美國癌症研究協會（AACR）年會上公布的一項臨床前研究顯示，Dato-DXd在TROP2表達陽性小鼠惡性良性腫瘤模型的顱内病竈中展現出顯著的抗惡性良性腫瘤活性⁸。
此外，有研究表明，ADC藥物的藥物抗體比（DAR）、連接配接子和載荷等因素可能對其在顱内惡性良性腫瘤的療效産生影響⁶。Dato-DXd是一種由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體與強效拓撲異構酶Ⅰ抑制劑通過穩定的四肽可裂解連接配接子偶聯而成的藥物。其高活性的藥物載荷、特異性四肽可裂解連接配接子，以及經過療效和安全性評估的DAR值等特征，使得Dato-DXd在治療顱内惡性良性腫瘤方面表現出色。
沖刺冠軍：Dato-DXd在AGA陽性腦轉移NSCLC患者中顯示出卓越療效
與驅動基因陰性患者相比，EGFR等可靶向基因組改變（AGA）陽性晚期NSCLC患者的腦轉移比例相對更高。TROPION-Lung05是一項探索Dato-DXd用于AGA陽性晚期NSCLC後線治療研究。2024年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會上公布了TROPION-Lung05研究的顱内療效分析資料。該研究共納入53例基線時存在穩定腦轉移竈的患者，其中29例（55%）為EGFR突變陽性患者，其餘患者伴有ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET14号外顯子跳躍突變⁹。結果顯示，Dato-DXd在AGA陽性晚期NSCLC患者中的顱内客觀緩解率（IC-ORR）和疾病控制率（IC-DCR）分别達了22%和72%，56%的患者實作顱内病竈縮小，進一步支援了其在腦轉移NSCLC人群中的應用潛力。
表2 TROPION-Lung05研究中Dato-DXd的顱内療效資料
小結
在本次ESMO年會上，針對TROPION-Lung01研究的腦轉移患者結果顯示，與多西他賽組相比，Dato-DXd組的中位PFS延長了1.3個月，疾病死亡風險降低了41%（HR=0.59，95% CI 0.35–1.00）。這一結果進一步強調了Dato-DXd在腦轉移NSCLC患者中的治療潛力，并拓展了其在晚期非鱗狀NSCLC患者中的應用前景。我們期待TROPION-Lung01研究顱内療效的進一步分析結果，以便擴大治療受益人群。希望這款“魔法子彈”能夠為更多肺癌患者帶來精準治療的益處。
參考文獻：
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2. Nicolas Girard, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Tria.2024 ELCC. 59P.
3. Ahn MJ, et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study. J Clin Oncol. 2024 Sep 9:JCO2401544.
4. Elvire Pons-Tostivint, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel (DTX) in patients (pts) with advanced nonsquamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastases (mets): Results from TROPION-Lung01. 2024 ESMO. 1312P.
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6. Mair MJ,et al. Understanding the activity of antibody-drug conjugates in primary and secondary brain tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jun;20(6):372-389.
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8. Jones K J, et al. Dato-DXd mediates anti-tumor activity in preclinical TROP2-expressing intracranial tumor model[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 1911.
9. Lisberg A, et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05. 2024 ASCO 8593.
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撰寫：Myka
審校：Myka
排版：Babel
執行：Babel
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