引言
對外界刺激做出反應是生物的特征之一。對有害刺激而産生的厭惡情緒關乎動物的生存，與其他正向情緒相比在進化上具有更高的保守性。杏仁核是人類發現的第一個可将刺激與情感意義聯系起來的特定的大腦區域。人們發現，杏仁核的相關環路對負面情緒是如此的重要以至于損毀它會喪失所有恐懼情緒。從那之後的上百年以來，無數出色的研究幫助建立起了大腦中厭惡處理的神經回路的基本骨架，以杏仁核為中心，與海馬、終紋床核、mPFC、下丘腦、PAG、PVN和LHb等多個腦區之間複雜的互相作用。直接激活這些腦區通常能直接觸發恐懼和焦慮的情緒。
然而，盡管作為情緒中樞的杏仁核是如此的保守，但即使面對同一種刺激，情緒反應的強度也具有極高的多樣性。如果生物體利用杏仁核這個情緒的生産者，針對外界刺激的細微變化而不斷從頭産生新的情緒，對生物體來說是不經濟，也不高效的。如果将杏仁核比作“情緒唱片機”的開關，那麼音量調節的旋鈕似乎也是必要的。沒有人希望自己的唱片機永遠保持一個音量，就如同沒有人的情緒能夠毫無波動一樣。這種對情緒細微的調節能力顯然在進化上被保留了，許多精神疾病都與之有關，尤其是與對厭惡刺激的反應過度有關。然而，放大厭惡感覺的具體神經通路一直未被闡明。
2024年9月12日，北京腦科學與類腦研究所羅敏敏團隊在Neuron上發表題為A brainstem circuit amplifies aversion的研究論文。該研究表明，位于腦幹的腳間核（Interpeduncular nucleus，IPN）-未定核（Nucleus incertus, NI）環路是大腦中對厭惡反應的放大器，這一發現為情感障礙治療及阿片類藥物複吸預防提供了新的理論基礎和潛在的治療靶點。
IPN是位于中腦腹側一個卵圓形核團，被認為是将前腦和中腦的資訊傳遞到後腦的一個重要的中繼站。為了探究IPN神經元對于各種刺激的響應情況，研究人員采用巴普洛夫式的行為訓練模式，将不同的聲音信号與不同的外界刺激相關聯，并通過鈣離子訓示劑（GCaMP8s）結合光纖記錄系統監測小鼠IPN的神經元活動情況。結果顯示，IPN神經元隻能被厭惡刺激而非獎賞刺激所激活，且刺激強度越大，IPN的反應強度越高。另外，IPN神經元能迅速習得厭惡與聲音信号之間的關聯，并被聲音信号激活，激活強度同樣與刺激強度成正相關。這說明，IPN能夠特異性地編碼厭惡刺激及相關的聲音信号并且其神經元活性準确反映外界刺激的強弱。為了探究IPN對厭惡刺激反應的調控作用，研究人員通過基于鼻觸的操作條件反射行為模式和經典的恐懼條件反射實驗，揭示了IPN Pax7神經元對厭惡反應的作用并不是直接“有無”的調節，而是起到一個“放大器”的效果，不僅可以放大厭惡感本身，還可增強對厭惡刺激的學習記憶。
接着，研究人員利用稀疏标記和斷層成像技術發現IPN Pax7神經元主要分為兩個亞群，分别是在IPN内部投射的中間神經元（interneuron）和投射到腦幹核團未定核（Nucleus incertus, NI）的亞群（NI-projecting）。通過進一步的研究發現，這個亞群在處理厭惡信号中發揮的作用與IPN整體的效果基本一緻，也就是說，NI是IPN放大厭惡反應的主要效應器。另外，研究人員發現，盡管所有的IPN Pax7神經元都接收vMHb的輸入，但那些針對NI-projecting神經元的輸入更為特異地分布在外側的vMHb，并發現這些vMHb的神經元中，約有一半是MOR陽性。MORs是内源性阿片類藥物的主要靶點。嗎啡等阿片類藥物常用于幫助精神放松和緩解疼痛，但長期使用往往會導緻諸多不良後果。其中較為突出的便是由突然戒斷所引起的身體和情感上的厭惡反應，這也是導緻嗎啡複吸的重要誘因之一。鑒于IPN-NI通路在放大厭惡中的作用以及其接受大量vMHb MOR高表達神經元的投射，研究人員提出了一個問題：這條神經通路是否也調節與阿片類藥物戒斷相關的厭惡過程？為此，他們探究了在納洛酮誘導的嗎啡戒斷過程中IPN-NI通路的神經元發放情況。具體來說，小鼠接受連續四天劑量逐天增加的嗎啡注射，建立起對嗎啡的依賴。在此基礎上，給小鼠腹腔注射阿片受體阻滞劑納洛酮，即可誘導出其強烈的生理和心理戒斷症狀。結果表明，當小鼠進入到與納洛酮注射偶聯的環境之時，IPN-NI Pax7通路顯示出與對照組相比更高的神經元活性，提示該通路與納洛酮介導的嗎啡戒斷反應關聯更進一步，如果損毀IPN-NI通路，則可顯著緩解由嗎啡戒斷誘導的條件位置厭惡。這些資料表明，IPN-NI通路不僅參與自然條件下的恐懼調節，而且在阿片類藥物戒斷等特殊過程中也起到重要作用。
綜上所述，IPN神經元接受來自MHb和前腦，中腦各區的資訊，再通過内部微環路将資訊進一步整合，最終傳遞給其下遊NI。IPN-NI環路不僅可以放大恐懼反應，增強回避行為，還參與藥物戒斷相關的厭惡反應。與杏仁核等相關環路不同，IPN-NI環路并不直接産生厭惡情緒，而是作為厭惡反應的放大器，能夠靈活而精确地對外部刺激做出适應性調節，為治療精神疾病以及藥物戒斷的提供了新的潛在治療靶點。
參考文獻
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.010
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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