無症狀膽囊結石臨床診治的争議與思考

作者：鄭亞民, 顧利國, 許臣

文章來源：國際外科學雜志, 2023, 50(8)

摘要

膽囊結石是臨床常見病、多發病，可繼發膽囊炎、膽管炎、胰腺炎和膽囊癌。很多膽囊結石患者沒有膽絞痛等明顯臨床症狀。有些患者的膽囊結石沒有發生梗阻、膽囊沒有伴發發炎，确實處于無症狀時期。但有些患者沒有症狀源于不自知，誤認為胃痛、腸炎等；或源于痛覺不敏感或疾病幹擾等，對膽囊結石症狀感覺不足；另有些患者膽囊形态結構異常，膽囊無功能，沒有引起痙攣疼痛表現。明确無症狀膽囊結石的概念、診斷和依據病理生理分期分類，有利于制定個性化處理政策。不同時期、不同地區和不同專業醫療機構制定的指南共識，對于無症狀膽囊結石的處理存在很多争議，包括定期随訪、藥物治療、手術切除或保膽取石等，合理的個性化診療需要更加深入的基礎研究證據。

膽囊結石在世界各地均屬多發病，Zhang等[1]報道膽囊結石患病率随年齡增長而增加，歐洲為5.9%~21.9%，亞洲為4%~15%，中國為3%~11%。膽囊結石可以繼發急性膽囊炎、急性梗阻性膽管炎和重症胰腺炎等急腹症，危害患者健康。如果繼發膽囊癌，預後很差，會危及患者生命。随着研究的深入和臨床實踐的經驗積累，膽囊結石的診治越來越規範[2,3,4]。但目前對無症狀膽囊結石的治療依然存在很大争議，包括觀察随訪、藥物治療、手術切除或保膽取石的不同處理等[3]。本文依據膽囊結石形成機制和病理生理進展的研究成果，結合臨床診療實踐，探索無症狀膽囊結石的合理診治政策。

1 無症狀膽囊結石的概念

膽囊結石是指膽囊膽汁中出現質硬凝結的石樣異物，成分以膽固醇、膽紅素及鈣質、蛋白等為主。膽囊結石患者如果不發生結石嵌頓或膽汁排空受阻，一般不會有腹痛等症狀，導緻很多人在體檢做肝膽超聲時才發現膽囊結石。膽囊結石典型的症狀是膽絞痛，多由高脂飲食誘發，膽囊強烈收縮，結石嵌頓在膽囊管，膽汁排出受阻，進而引起膽囊張力增高和膽道痙攣[5]。膽絞痛的特點是右上腹痙攣性疼痛，向右肩背部放射，持續幾分鐘到十幾分鐘，如果梗阻解除，症狀即刻緩解；如果梗阻不能解除，腹痛會持續并加重，并繼發急性膽囊炎，甚至膽囊壁缺血、壞疽、化膿、穿孔。廣義上膽囊結石的症狀還包括與結石相關的不典型上腹痛、腹脹、反酸、口苦、早飽等膽源性消化不良症狀。這些症狀需要除外患者是否患有其他疾病，比如胃腸炎、上消化道潰瘍、十二指腸憩室炎、胃腸道痙攣、胃食管反流等。

無症狀膽囊結石的概念主要是指患者影像學檢查有膽囊結石但沒有典型的膽絞痛症狀或急性膽囊炎的發作。因腹痛的鑒别依賴于患者的自我感覺，受到痛域高低、健康狀态、對疾病認知水準和伴發疾病等因素的影響。對于自認為無症狀的膽囊結石患者，特别是伴不典型上腹不适者，應深入交流，追問病史，細緻查體，并結合輔助檢查結果，進行綜合性的評估和判定，以确定是否有膽囊結石導緻的臨床症狀。膽囊結石的形成是一個漸進過程，成石與多種風險因素相關，包括遺傳因素[6]、先天疾病、年齡、性别[7]、體重指數[8]、飲食規律、生活習慣、缺乏活動[4]、藥物損傷[9]、脂類代謝[10]、膽囊形态功能異常、腸道微生物[11]、肝髒疾病[12]、部分手術病史[13]等。膽囊結石的形成機制目前尚未完全闡明清楚，造成了針對性預防措施的匮乏，患者發現結石後即使無症狀，也需要引起重視。

2 無症狀膽囊結石的原因分類

制定無症狀膽囊結石的處理政策，前提是要明确患者全身狀态和局部病理生理變化。患者的臨床表現和出現症狀的時間存在很大個體差異，如果生存時間足夠長，出現膽道梗阻導緻腹痛和繼發病變的機率會越來越高。需要注意臨床診治中部分患者存在無症狀的假象，鑒别無症狀膽囊結石的原因，有助于選擇合理的治療方法。

2.1 無症狀源于不自知

由于缺乏醫學專業知識，患者對膽囊結石症狀的認識并不準确。部分患者未經體檢或就醫，不知道自己有膽囊結石，誤把膽絞痛當作其他疾病；部分患者即使知道自己有膽囊結石，仍将腹痛歸因于同時伴發的胃潰瘍、腸炎，甚至腰椎間盤突出等疾病；還有部分患者的無症狀，其實隻是急性膽絞痛或膽囊炎發作的緩解期或間歇期；再有部分膽囊結石患者雖有膽絞痛發作，但不嚴重或不典型，因症狀很快緩解而忽略。

2.2 無症狀源于感覺不足

每個人對疼痛的敏感程度并不一樣，有些人痛覺門檻值高，對腹痛不敏感，造成對膽囊結石引發腹痛的忽視。糖尿病、遠端胃大部切除和高位癱瘓患者，由于膽囊相關的神經損傷造成感覺遲鈍，會對膽囊結石所緻膽絞痛不敏感。這種感覺不足容易使患者錯失最佳治療時期，在膽總管結石梗阻引起膽管炎、重症胰腺炎或膽囊癌等相關症狀時才開始治療。有些緻痛性疾病，比如右側泌尿系結石、胃十二指腸疾病，比鐮刀狀細胞型貧血更多見，常常掩蓋膽囊結石引發的膽絞痛症狀。

2.3 無症狀源于膽囊形态結構及功能異常

有些膽囊結石患者出現膽囊畸形、萎縮、擴張、腔内充滿型結石或囊壁磁化，此時膽囊已經喪失了正常形态結構和儲存、濃縮、排空膽汁的功能。膽囊收縮功能的弱化或喪失，很少會再誘發膽囊梗阻痙攣效應而出現膽絞痛症狀。膽囊形态結構、功能異常與結石進展是一個互相促進的過程，膽囊結石急性或慢性梗阻，會導緻膽囊壁組織缺血、細菌感染、繼發發炎、纖維增生，造成膽囊形态結構及功能異常。膽囊形态異常，比如葫蘆型或管型等非梨型結構，在收縮時會出現膽汁流向紊亂，導緻膽汁淤積，膽固醇析出，促進結石形成。形态結構及功能異常的膽囊并不是真正的無症狀膽囊，而屬于膽囊結石繼發病變，癌變風險增加，建議盡早手術切除。

2.4 無症狀确因無梗阻發炎

真正的無症狀膽囊結石，應該是膽囊形态、結構、功能保持基本完好，結石沒有梗阻，囊壁沒有發炎的時期。這種情況有可能會維持相當長的一段時間，但是随着人們壽命的延長，結石造成繼發損傷的風險與日俱增，對這些患者如何處理更加合理，學術争議較大[14,15,16]。對于無症狀期膽囊結石的放任并不可取，臨床上無症狀結石繼發膽囊癌變至晚期才發現的病例并不少見。筆者建議對無症狀膽囊結石，應當根據患者具體情況進行個體化處理。

3 無症狀膽囊結石的診斷依據

依據既往膽囊結石形成和發病機制的基礎研究，膽囊結石的病理生理進展過程可以分為4期[17]：(1)膽囊結石成石期；(2)膽囊結石無症狀、無梗阻期；(3)膽囊結石急性發炎期；(4)膽囊結石繼發病變期。真正的無症狀膽囊結石屬于膽囊結石無症狀、無梗阻期。此期主要通過影像學檢查發現膽囊結石，但患者無明顯症狀，膽囊管無梗阻，膽囊壁無明顯發炎，膽囊收縮功能基本正常，膽囊結石呈靜息狀态。此期病理生理基礎是膽囊形态、結構、功能良好，由于膽汁或膽囊外因素導緻了結石的形成；膽囊儲存、濃縮和排空膽汁功能保持相對正常。結石沒有出現阻塞膽囊管情況，患者沒有膽絞痛等症狀。膽囊結石還沒有造成膽囊壁嚴重的繼發損傷而出現明顯的發炎反應。

筆者認為無症狀膽囊結石的診斷标準包括3個方面：(1)影像學檢查發現膽囊結石，同時膽囊大小形态、結構正常，膽囊功能正常；(2)患者無明顯膽絞痛症狀，無急性膽囊炎發作病史，可能會有上腹不适、腹脹、嗳氣等消化不良症狀；(3)上腹痛患者有明确膽囊結石以外的病因可以解釋，并經病因治療明顯緩解或腹痛消失。

4 無症狀膽囊結石的治療政策

目前對無症狀膽囊結石的處理争議較大，需要進一步深入地研究和讨論。結合國内外臨床診療指南和共識，對此期治療主要包括以下幾個觀點：(1)傳統理念認為患者定期複查、觀察即可，有症狀出現再處理；(2)有共識給出了溶石、碎石、排石的藥物治療建議[18]；(3)多個指南和共識指出結石過大、病程過長、伴有糖尿病、老年患者等特殊情況的無症狀膽囊結石患者，應手術切除膽囊；(4)鑒于結石惡變的高發風險，越來越多的專家傾向于此期施行膽囊切除手術；(5)有些醫師認為此期膽囊具有功能，可行保膽取石手術。

4.1 無症狀膽囊結石的觀察随訪

既往一般認為無症狀的膽囊結石可以先觀察，定期随訪，這也是大陸大部分醫學教材的建議，并被臨床廣泛執行。這樣處理的依據是有些膽囊結石患者可能會終生沒有症狀，也沒有出現嚴重的繼發病變，僅在死後解剖才發現。膽囊結石如果沒有症狀，可以定期觀察随訪，目前依然沒有公認的有效藥物可以将之徹底清除。在随訪中如果患者出現明确的膽囊結石相關症狀，需要及時手術切除治療。有症狀膽囊結石往往伴有膽囊炎、功能障礙，癌變風險高，切除病變膽囊是公認合理、有效的治療方法。

4.2 無症狀膽囊結石的藥物治療

既往膽囊結石藥物治療主要集中在膽囊結石的溶解或排出，特别是無症狀膽囊結石無需藥物對症治療。口服熊去氧膽酸等膽汁酸溶石藥物治療并不理想，有效率僅20%左右，且用藥時間長，5年複發率高達50%。以利膽為主的中藥排石療法存在很大風險，排石過程中如果膽囊結石嵌頓在膽囊管或排入膽總管會引起膽管和胰管出口梗阻，導緻急性梗阻性化膿性膽管炎和急性重症胰腺炎。甲基叔丁醚灌注可以溶解膽固醇結石，但經皮穿刺注入膽囊是一種侵入操作，且存在溢入膽總管、肝髒和腸道風險，目前多為實驗研究。筆者認為膽囊結石藥物治療應控制在膽固醇結石、細小泥沙結石、排石無風險的小範圍内進行學術研究。對于結石高風險人群和成石期患者的藥物預防是未來藥物治療研究的方向。

4.3 特殊類型無症狀膽囊結石建議手術切除治療

有些無症狀膽囊結石患者如果出現嚴重繼發病變的風險大大增加，膽囊切除是有積極意義的。伴有膽囊管擴張、遠端膽管狹窄或乳頭旁十二指腸憩室患者，膽囊結石被排入肝外膽管往往繼發急性梗阻性化膿性膽管炎和急性重症胰腺炎，死亡率很高。結石體積過大、患病時間過長、合并息肉、發炎、壁厚、鈣化、腺肌增生的膽囊結石患者有更高的膽囊癌發病風險。老年人、合并糖尿病和免疫功能低下的膽囊結石患者，伴發膽道感染更難以控制，急診手術治療有更高的并發症發生率和死亡率。既往專家學者從多個方面進行了大量研究，對無症狀膽囊結石伴高危風險者建議行膽囊切除治療。

近年來，有關無症狀膽囊結石高危風險的研究不斷湧現[18]，總結以下這些情況推薦手術治療：(1)膽囊結石最大徑超過3 cm；(2)影像學檢查瓷化膽囊；(3)糖尿病者；(4)結石合并膽囊息肉樣病變；(5)有膽管癌家族史者；(6)膽囊萎縮、膽囊擴張或膽囊壁明顯增厚，特别是局部增厚；(7)膽囊畸形；(8)結石嵌頓于膽囊頸部；(9)年齡大于50歲，病程大于5年的女性患者；(10)免疫功能低下或伴免疫缺陷疾病的患者；(11)伴發膽管遠端附近十二指腸憩室或膽胰管合流異常患者；(12)膽囊功能檢查顯示膽囊功能嚴重障礙或無功能者；(13)老年人，特别是心肺功能障礙者等。對這些患者的處理，反映了現代醫學理念的發展趨勢，是在診療規範化的基礎上，更加關注個性化和精準化。

4.4 膽囊結石有無症狀均是手術切除指征

中華醫學會外科學分會膽道外科學組和中國醫師協會外科醫師分會膽道外科醫師委員會2021版中國《膽囊良性疾病外科治療的專家共識》指出，膽囊切除術是膽囊良性疾病的唯一治愈性手段，無論膽囊結石有無症狀[16]。共識指出，膽囊黏膜受結石及發炎的長期反複刺激，會出現上皮細胞"化生-異型增生-癌變"的程序。膽囊癌早期多無明顯症狀，多數患者就診時處于進展期，僅10%~30%的患者可獲得根治手術機會，5年總體生存率僅有5%左右。既往研究報道，膽囊結石患者膽囊癌發病率增加至少6倍，特别是老年膽囊結石患者癌變風險更高[19]。另有研究報道，膽囊結石患者随訪過程中，6.6%~25.8%的患者繼發膽道并發症，2.4%~8%的患者繼發膽囊癌[20]。

關于"降低膽囊癌發病率對無症狀膽囊結石行膽囊切除治療"的觀點引起了廣泛學術讨論，包括切除手術時機、風險預後評估和手術方式方法選擇等問題[16]。目前大陸無症狀膽囊結石的外科治療，可能仍需結合當地醫療資源及患者意願綜合考慮。手術數量的過快增長勢必增大醫療機構的壓力。部分無症狀結石患者，基于情感難以割舍膽囊，或基于恐懼害怕手術，對于不接受手術的患者建議定期密切随訪，如出現臨床症狀、繼發病變和癌變高危因素等情況，要及時實施膽囊切除。

4.5 無症狀膽囊結石行保膽取石的争議

對于膽囊形态結構、功能異常的無症狀膽囊結石患者應行膽囊切除手術治療，業内基本可以達成共識。對于膽囊功能良好的無症狀膽囊結石是否可行保膽取石，存在很大學術争議。很多人有保留髒器的傳統就醫觀念，存在大量保膽取石的需求。膽囊結石形成的機制目前并未完全闡明，存在多種成石假說和猜想。膽囊切除治療的理論依據主要是膽囊結石形成的"溫床學說"。多種因素造成膽囊形态結構、功能異常，膽汁淤積，細菌、蛋白、結晶等作為成石核心，膽固醇析出聚集，膽色素沉澱附着，逐漸形成膽囊結石，是以治療方法也就是切除膽囊，去除溫床。保膽取石治療的理論依據為結石形成的"膽汁成分異常學說"，膽汁中膽酸等相對不足，膽固醇過飽和析出聚集，加上膽色素等因素共同形成結石。如果膽囊還有良好功能，去除結石，補充膽酸，患者可能從保膽中獲益。需要注意，膽囊形态結構、功能正常目前還沒有公認的診斷标準，術前準确判斷結石性質、膽酸比例也難以操作，對于個體明确結石形成的具體原因也很困難，如不去除病因術後難免結石複發，如結石殘餘或繼發癌變則悔之晚矣。

歐美早在20世紀開腹行膽囊切開結石清除術的研究顯示，結石複發率達30%以上，是以目前歐美相關研究和指南中，很少将保膽取石作為膽囊結石治療的備選方案[21]。近年國内部分醫療機構開展腹腔鏡、膽道鏡和内鏡等微創保膽取石手術，并釋出了《内鏡保膽手術指南(2021版)》[15]。鑒于此手術方法存在很大争議，有必要控制在學術研究範疇，不宜廣泛推廣。中華醫學會外科學分會制定的《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》明确反對保膽取石治療，認為其可能遺漏膽囊黏膜潛在的早期癌變，術後膽囊是膽囊癌的高危因素，如成石因素沒有去除，保膽後結石複發風險依然存在，複發會導緻二次手術風險[22]。

5 結語

總之，對于無症狀膽囊結石，首先需要明确患者是否真正的無症狀，排除不自知、感覺不足和膽囊形态、功能異常等情況，以防耽誤治療。建議醫師依據臨床表現，結合超聲、CT、磁共振胰膽管成像等影像學檢查，明确膽囊結石病理生理分期，有助于個性化治療。膽囊結石無症狀、無梗阻期的處理，不同指南和共識存在較大争議，包括定期随訪、藥物治療、手術切除或保膽取石等。筆者認為無症狀膽囊結石更需要合理的個性化診療，高危患者的膽囊手術切除治療是必要的。

參考文獻

[1]

ZhangY, SunL, WangX, et al. The association between hypertension and the risk of gallstone disease: A cross-sectional study[J]. BMC Gastroenterol, 2022, 22(1): 138. DOI: 10.1186/s12876-022-02149-5.

[2]

LammertF, GurusamyK, KoCW, et al. Gallstones[J]. Nat Rev Dis Primers, 2016, 2: 16024. DOI: 10.1038/nrdp.2016.24.

[3]

InnesK, HudsonJ, BanisterK, et al. Core outcome set for symptomatic uncomplicated gallstone disease[J]. Br J Surg, 2022, 109(6): 539-544. DOI: 10.1093/bjs/znac095.

[4]

LamR, ZakkoA, PetrovJC, et al. Gallbladder disorders: A comprehensive review[J]. Dis Mon, 2021, 67(7): 101130. DOI: 10.1016/j.disamonth.2021.101130.

[5]

ChungAY, DukeMC. Acute biliary disease[J]. Surg Clin North Am, 2018, 98(5): 877-894. DOI: 10.1016/j.suc.2018.05.003.

[6]

HemminkiK, HemminkiO, ForstiA, et al. Familial risks for gallstones in the population of Sweden[J]. BMJ Open Gastroenterol, 2017, 4(1): e188. DOI: 10.1136/bmjgast-2017-000188.

[7]

ShabanzadehDM, SorensenLT, JorgensenT. Determinants for gallstone formation - a new data cohort study and a systematic review with meta-analysis[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(10): 1239-1248. DOI: 10.1080/00365521.2016.1182583.

[8]

StokesCS, LammertF. Excess body weight and gallstone disease[J]. Visc Med, 2021, 37(4): 254-260. DOI: 10.1159/000516418.

[9]

AzarkarG, BirjandMM, EhsanbakhshA, et al. Ceftriaxone-associated nephrolithiasis and gallstone in adults[J]. Drug Healthc Patient Saf, 2018, 10: 103-108. DOI: 10.2147/DHPS.S183892.

[10]

HwangES. Cholesterol gallstone formation in hypercholesterolemia[J]. Arch Pharm Res, 2009, 32(9): 1177-1178. DOI: 10.1007/s12272-009-1809-6.

[11]

Grigor′evaIN, RomanovaTI. Gallstone disease and microbiome[J]. Microorganisms, 2020, 8(6): 835. DOI: 10.3390/microorganisms8060835.

[12]

MallickB, AnandAC. Gallstone disease in cirrhosis-pathogenesis and management[J]. J Clin Exp Hepatol, 2022, 12(2): 551-559. DOI: 10.1016/j.jceh.2021.09.011.

[13]

JunKH, KimJH, KimJJ, et al. Retrospective analysis on the gallstone disease after gastrectomy for gastric cancer[J]. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 827864. DOI: 10.1155/2015/827864.

[14]

劉天鵬，孟憲志. 無症狀膽囊結石診治的研究進展[J]. 中國現代普通外科發展，2023, 26(2): 164-166. DOI: 10.3969/j.issn.1009-9905.2023.02.023.

[15]

中國醫師協會内鏡醫師分會内鏡微創保膽專業委員會. 内鏡保膽手術指南(2021版)[J]. 中國内鏡雜志，2021, 27(8): 1-9. DOI: 10.12235/E20210460.

[16]

中華醫學會外科學分會膽道外科學組，中國醫師協會外科醫師分會膽道外科專業委員會. 膽囊良性疾病外科治療的專家共識(2021版)[J]. 中華外科雜志，2022, 60(1): 4-9. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20220119-00031.

[17]

鄭亞民，顧利國，許臣. 膽囊結石病理生理進展分期和個性化診治[J]. 外科理論與實踐，2023, 2: 94-99. DOI: 10.16139/j.1007-9610.2023.02.02.

[18]

中華消化雜志編輯委員會，中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組. 中國慢性膽囊炎、膽囊結石内科診療共識意見(2018年)[J]. 中華消化雜志，2019, 39(2): 73-79. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2019.02.001.

[19]

MaoW, DengF, WangD, et al. Treatment of advanced gallbladder cancer: A SEER-based study[J]. Cancer Med, 2020, 9(1): 141-150. DOI: 10.1002/cam4.2679.

[20]

IbrahimM, SarvepalliS, Morris-StiffG, et al. Gallstones: Watch and wait, or intervene？[J]. Cleve Clin J Med, 2018, 85(4): 323-331. DOI: 10.3949/ccjm.85a.17035.

[21]

李開富，劉東斌，王悅華，等. 保膽取石術後再行膽囊切除手術24例分析[J]. 中華普通外科雜志，2022, 37(1) : 13-15. DOI: 10.3760/cma.j.cn113855-20210218-00100.

[22]

中華醫學會外科學分會膽道外科學組，中國醫師協會外科醫師分會膽道外科專業委員會. 膽囊癌診斷和治療指南(2019版)[J]. 中華外科雜志，2020, 4: 243-251. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20200106-00014.