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NSCLC圍手術期治療相關19條建議
撰文 | 蘇旭晗
近年來，多項早期可切除非小細胞肺癌（rNSCLC）的III期試驗取得了喜人的陽性結果，這些發現在為臨床診療提供更多依據的同時，也顯示出rNSCLC患者對多學科協作診療日益強烈的需求。為此，國際肺癌研究協會（IASLC）委托了多學科國際專家小組為rNSCLC制定專家共識，以期提供診斷、分期和治療方面的建議。醫學界特整理共識精華部分，為臨床醫生提供參考。
該項共識共提出19條建議，包括一般性建議、新輔助治療和輔助治療的建議，除建議15外，其餘建議均達成共識（>85%）。本文對一般性建議中的建議6，新輔助治療的共識建議7、8、13，以及輔助治療的建議16進行了編譯和解讀，建議條目詳見表1。
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表1 早期rNSCLC新輔助和輔助治療的一般和特殊建議
建議解讀：輔助免疫治療之前需要進行輔助化療嗎？
- 建議6：建議對于正在考慮接受新輔助或輔助系統治療的患者，至少要進行EGFR、ALK突變狀态及PD-L1表達水準的檢測
靶向和免疫是現今NSCLC的兩大主要治療方式。既往包括“免疫檢查點抑制劑（ICI）單藥vs多西他賽的随機試驗”在内的多項研究[1]顯示，未發現ICIs對EGFR突變或ALK重排患者有顯著的生存改善。是以，大多數評估ICI作為晚期一線治療的試驗排除了攜帶EGFR或ALK突變的人群。
近期，CheckMate-722和KEYNOTE-789專門評估了晚期/轉移性EGFR突變惡性良性腫瘤患者在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗後化療聯合ICI對比單獨化療的作用，但未能達到其主要無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）終點。而國内的ORIENT-31研究最新分析結果顯示，化療聯合信迪利單抗與單獨化療相比，在EGFR突變NSCLC患者中取得了有統計學意義的PFS獲益，但治療組之間的OS沒有差異。總體而言，大量的證據并不支援ICI在EGFR和ALK突變惡性良性腫瘤患者中的作用。
此外，專家組認為PD-L1不是決定患者是否應考慮接受新輔助或圍手術期免疫聯合化療的重要因素。是以，對于正在考慮是否接受新輔助或輔助系統治療的患者，有必要進行EGFR、ALK的突變狀态及PD-L1表達水準的檢測。
- 建議7：對于初治的可切除IIIA或IIIB期NSCLC患者，無論其PD-L1表達水準如何，新輔助免疫聯合化療都是比前期手術更優的選擇。
- 建議8：接受新輔助免疫聯合化療的患者，術後可考慮輔助免疫治療。
鑒于已報道的III期臨床試驗中穩健一緻的無事件生存期（EFS）獲益，以及顯著的OS獲益，專家組明确表示對符合條件的臨床III期患者優先選擇新輔助免疫聯合化療。
術後輔助ICI治療的益處似乎隻展現在接受含鉑雙藥化療患者的身上。VIOLET試驗的結果顯示，術後符合适應證的患者中将接受輔助化療的患者不超過50%，而根據IMpower 010試驗，似乎僅有PD-L1≥50%的患者能從輔助ICI治療中取得OS獲益。是以，僅少數III期rNSCLC患者能從輔助ICI中取得生存獲益。
綜上，專家組表示盡管目前尚沒有研究對比新輔助免疫聯合化療與輔助化療後免疫治療，但重要的是根據現有的資料來推薦首選方案，是以形成了建議7、建議8。
- 建議13：建議接受過新輔助治療患者的手術病理報告至少包括病理完全緩解、殘餘存活惡性良性腫瘤細胞比例及yp-TNM分期。
由于缺乏實踐建議，新輔助化療後肺癌切除手術的病理報告各有不同。2020年IASLC發表了關于新輔助治療後NSCLC大體标準化處理和顯微鏡評估的多學科建議，明确表示臨床報告必須包括有關原發惡性良性腫瘤部位和淋巴結病理反應的部分，還應評估轉移性淋巴結的病理反應。據研究表明，主要病理反應（MPR）陽性淋巴結患者的生存期比MPR陰性淋巴結患者更長[2-3]。
一項針對新輔助免疫治療後rNSCLC單中心隊列的回顧性研究表明，送出所有殘留原發惡性良性腫瘤或至少20個惡性良性腫瘤切片，殘餘存活惡性良性腫瘤細胞比例（%RVT）、MPR 和pCR百分比的準确率至少為90%。此外，美國的病理學家還要求病理報告必須包括ypTNM分期。
- 建議16：建議在輔助免疫治療之前需要進行輔助化療。
鉑類輔助化療是目前完全切除的IB（≥4 cm）-IIIA期NSCLC（AJCC-UICC第七版）的标準治療方案。專家組認為，在可行的情況下，應繼續推薦輔助化療。在輔助免疫治療的情況下，化療是獲益方案的必要組成部分。
亟待解決的問題和未來方向
最後，專家小組就幾個建議中未提及但有臨床價值的問題進行了讨論，并做出了簡要回答。
- 新輔助治療後的最佳手術時機是什麼？
專家小組成員一緻認為，典型的手術時機從3周（以便含鉑雙藥化療後骨髓功能的恢複）至6周不等。目前，除了現有III期研究推薦的資料外，尚沒有更多資料支援特定的手術最佳時間窗。但無論如何，應讓盡可能多的患者接受手術治療，因為大型試驗的總體資料顯示，接受手術治療的患者獲益更多。新輔助治療後的手術時機是如何影響手術的複雜性和結果的，還需要進行專門的研究。此外，手術時機可能對病理緩解深度産生重要影響。
- 如何改進未來NSCLC的新輔助和輔助試驗？
針對該問題，專家組進行了11條回答，囊括了臨床試驗終點标準化、亞組人群、新輔助治療的最佳周期數等諸多方面，代表了專家小組對未來NSCLC圍手術期臨床研究的期許，具體如下：
- 新輔助治療、輔助治療，還是兩者兼而有之？
1.目前還沒有直接對比新輔助免疫聯合化療與輔助免疫治療的研究資料。
2.幾項評估新輔助免疫聯合化療後手術治療的研究顯示，達到病理完全緩解（pCR）的患者可取得長期的EFS獲益，表明這些患者可能不需要進一步的輔助免疫治療。相比之下，接受新輔助免疫聯合化療後再手術的患者，如果達到MPR或病情穩定（SD），則EFS獲益較短。但上述結果還需要進一步的長期随訪來證明。
最後，需要注意的是，大多數測試新型靶向或免疫療法的現有試驗資料仍相對不成熟。還需要進一步的長期随訪，以确定這些幹預措施在OS方面的持久性，而OS才是患者治愈的明确目标。
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參考文獻：
[1] Yang J.C.H, Lee D.H, Lee J.S.et al.Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: phase 3 KEYNOTE-789 study.J Clin Oncol. 2023; 41
[2] Liu X, Sun W, Wu J, et al. Major pathologic response assessment and clinical significance of metastatic lymph nodes after neoadjuvant therapy for non-small cell lung cancer. Mod Pathol. 2021;34(11):1990-1998. doi:10.1038/s41379-021-00871-1
[3] Pataer A, Weissferdt A, Vaporciyan AA, et al. Evaluation of Pathologic Response in Lymph Nodes of Patients With Lung Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy. J Thorac Oncol. 2021;16(8):1289-1297. doi:10.1016/j.jtho.2021.03.029
稽核專家：徐蔚然教授
責任編輯：Sheep
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