在極性非質子溶劑中，帶電物質之間的雙分子SN2途徑通常比在質子溶劑中進行得更快。例如，疊氮化物與三甲基磺酸在甲醇中的反應速度比在丙酮中的反應速度慢~105倍。經典的解釋是，質子溶劑的氫鍵互相作用比部分帶電的SN2過渡态更能穩定離子型反應物，進而導緻更高的活化勢壘。涉及離子SN2機制的選擇性催化反應必須克服離子型反應物比過渡态更加穩定的問題，該問題會導緻反應速率的衰減。在少數促進SN2機制的酶中，大多數使用一般的酸堿催化來激活不帶電的親核試劑或親電試劑。對親核鹵素酶5′-氟-5′-脫氧腺苷合成酶(FDAS)有另一種催化模式，它可以促進氟(或氯)在陽離子S-腺苷蛋氨酸(SAM)上的位移。這種酶可以通過鹵化物結合活性位點精确地将鹵化物定位在與離去基共線關系中，并提供“鹵化物空穴”來抵消親核試劑從水中溶解的能量補償，這使得酶的催化效率增加了~106倍。在這種酶促機制中，過渡态相對于基态的穩定性對于速率加速沒有任何作用，相反，酶活性位點被預先組織以穩定基态構象，這種構象在幾何上類似于過渡态。
Eric N. Jacobsen出生于1960年，是美國有機化學家，26歲博士畢業，33歲成為哈佛大學教授。他多年如一日在手性有機催化領域深耕細作，已獲多項重大突破，俨然Nature、Science的常客。
受此啟發，在該工作中，來自美國哈弗大學的Eric N. Jacobsen教授團隊通過再現酶的幾何預組織原理，證明了一種小分子氫鍵供體催化劑加速了對映選擇性Michaelis-Arbuzov反應的SN2步驟。該工作以題為“Catalysis of an SN2 pathway by geometric preorganization”發表在《Nature》上。
圖1. 反應靈感來源及示意圖
【反應的基本資訊】
手性氫鍵供體（HBD）催化劑對Arbuzov反應變體的實證研究表明，HCl對二苄基苯基膦酸2a脫烷基反應具有良好的對映選擇性。硫脲1c比其對應物方酰胺(1a)或尿素(1b)具有更高的對映選擇性，促進了模型反應。此外，芳基取代基的大小以及吡咯烷上α-四元取代與對映體選擇性呈正相關。最終，作者發現含有2-苯基取代基的硫脲1g以90%的ee和定量收率促進脫烷基反應。通過将反應溶劑改為甲苯，使用等量的HCl，并将反應混合物稀釋到50 mM，在95% ee中獲得3a，可以顯著增強對映體選擇性。
圖2. 反應優化
【機理研究】
在實驗中，作者發現催化劑1g與非催化途徑相比，能使2a的反應加速約30倍。作為闡明催化機制的第一步，作者對1g進行了簡單的合成修飾，以将其陰離子結合(“鹵化物空穴”)結構域從假定的陽離子結合結構域分離出來。簡單的陰離子結合變體4是通過用一個正辛基取代t-異亮氨酸四氫吡咯部分建構的，當超過化學劑量使用時，可以減輕非催化反應的活性，并且可以抑制低于背景反應速率的脫烷基反應。是以，催化劑1g的簡單硫脲類似物在其抑制離子對崩潰的能力上與質子溶劑相當。為了探究分離的t-異亮氨酸芳基四氫吡啶結構域在催化中的作用，作者通過硫脲的S-甲基化合成了變體5，進而去除了催化劑1g的雙HBD特性。與空白對照反應相比，化合物5沒有引起速率加速。同時，将4和5各10 mol %混合也沒有導緻速率增加。綜上所述，這些觀察結果提供了這兩個結構域的存在以及它們在1g中精确的相對空間取向對于催化的重要性。作者利用31P核磁共振譜監測了硫脲1g催化的2a與HCl的反應，證明了質子化磷離子在催化體系中起到中間作用。觀察結果表明，在催化條件下，氯化磷6a是底物的靜息态。
采用核磁共振DOSY譜測定催化劑1g在催化反應條件下的擴散常數，并以此估計其分子量。經過計算，可以确定單獨的1g催化劑溶液可以提供與單體狀态一緻的分子量。另外，測得的反應前的催化劑的分子量與1:1 1g·6a配合物相一緻。反應完成後，測得其分子量介于單體1g和1:1 1g·3a配合物的分子量之間，符合自由和産物結合催化劑之間的平衡，不符合催化-産物強結合。這些觀察結果表明，催化劑1g與磷酸6a形成1:1的絡合物，并由該絡合物進行限速脫烷基反應。
在确定靜息态配合物的分子組成後，作者試圖确定對[1g]T和[6a]的動力學依賴，以闡明決定速率的過渡态配合物的化學計量。原位紅外表明反應速率對催化劑[1g]T具有一級依賴性。此外，在反應的前80%，磷酸6a的消耗和産物3a的形成都遵循零級動力學速率行為。
圖3. 可能的反應機理
【計算研究】
作者采用低介電媒體(PCMtoluene, e=2.38)連續溶劑法模拟了氯化鏻鹽6a的催化脫烷基和非催化脫烷基反應，并分析了催化劑與氯化鏻鹽之間的互相作用。在沒有催化劑的情況下，6a是一個緊密的離子對，具有籠狀結構，其中氯陰離子與陽離子進行多級穩定互相作用。為了進行SN2反應并滿足其線性幾何要求，需要犧牲穩定的氫鍵及庫倫吸引力互相作用。考慮到這種幾何重組，脫烷基的協同途徑可以劃分為離子對重組階段，然後是離子對崩潰階段。通過分析，總體電子激活勢壘的75%以上來自氯離子在第一相中的重組，而與共價鍵斷裂和形成相對應的離子對塌縮相對總體電子激活勢壘的貢獻<25%(約4 kcal/mol)。
在催化途徑的計算模型中，發現親核取代分兩個離散步驟進行。沿着反應坐标可以區分出三個臨界點:1g與離子對6a的結合，重組離子對6a '的結合，脫烷基步驟的過渡态。在這三種結構中，催化劑與氯磷離子對的陽離子和陰離子組分均參與穩定非共價互相作用的網絡。氯與硫脲結合，磷與芳基吡咯烷結合。這些互相作用穩定了離子對的兩個帶電成分。氯化鏻鹽靜息态配合物1g·6a '的幾何特征與6a '非常相似，即氯通過氫鍵定位在幾乎最優的過渡前态幾何位置。是以，催化劑1g可以被看作是參與非共價互相作用網絡，以獲得一個相對穩定的基态配合物1g·6a '，該配合物為脫烷基反應提供了準備。通過計算分析，可以定量評價催化劑1g對離子對重組和離子對坍塌的影響。與非催化途徑相比，催化劑結合提高了離子對坍塌的屏障。然而，離子對崩潰的抑制被催化劑所抵消，因為它降低了氯化鏻鹽離子對的必要幾何預組織能量，導緻相對于空白對照反應的加速。
圖4. 計算研究
【底物适用範圍】
最後，作者測試了該反應的底物适用範圍。在該工作中，二苄基膦酸鹽被證明是相容的底物，可以提供對空氣和水穩定的手性H-膦酸鹽産品。各種對取代芳酰基膦酸鹽脫烷基反應具有良好的産率和對映選擇性(3a-3g)，對具有高吸電子取代基(3h-3j)的底物的對映選擇性較低。間位取代的苯基膦酸鹽進行脫烷基反應，其對映選擇性與其對位取代的異構體相當(3k-3m)。相反，具有較大位阻的鄰位取代被證明對映體選擇性是不利的。鄰位氟取代将對映體選擇性從90% (3f)降低到73% ee (3n)，而鄰位-苯基取代則降低了對映體選擇性(30)。然而，含有鄰位稠環芳基取代基的底物進行脫烷基反應具有很高的對映選擇性(3p和3q)。該方法還與多種雜芳和多芳取代基(3r-3t和3v)相容，包括酸不穩定官能團(N-Boc保護的吲哚，3u)具有非芳基取代基的膦酸鹽如異丙烯(3w)和adamantyloxy (3x)的脫烷基反應具有中等水準的對映選擇性，而烷基取代基如環丙基和甲基的脫烷基反應具有較低的對映選擇性，分别為54%和30% ee。在3 mol % 1g的條件下，以克為機關成功地進行了2a的對映選擇性脫烷基反應，具有較高的對映選擇性(93% ee)、收率(98%)和高效的催化劑回收率(95%)。
圖5. 底物适用範圍
總結，該工作描述了一種小分子氫鍵供體催化劑可以加速手性Michaelis-Arbuzov反應中的SN2脫烷基化步驟的新方法。機理和計算研究表明,該催化劑通過重組磷鎓陽離子和氯化物陰離子的幾何構型,加速決速步驟。這是首次實作對磷手性化合物脫烷基化步驟的催化性對映選擇性控制,為合成P-手性化合物提供了新的合成平台。該方法适用于多種取代的二苄基膦酸酯底物,并可以在克級規模下高效進行。
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來源：高分子科學前沿