I 型和 II 型子宮内膜癌：兩種類型的子宮内膜癌具有許多共同的病因

I 型和 II 型子宮内膜癌：它們有不同的風險因素嗎？

目的

子宮内膜癌長期以來被分為雌激素依賴型 I 型和臨床侵襲性較不常見的雌激素非依賴型 II 型。人們對 II 型惡性良性腫瘤的風險因素知之甚少，因為大多數研究缺乏足夠的病例來單獨研究這些不太常見的惡性良性腫瘤。我們研究了所謂的經典子宮内膜癌風險因素是否也會影響 II 型惡性良性腫瘤的風險。

患者和方法

我們彙總了來自子宮内膜癌流行病學聯合會的 10 個隊列研究和 14 個病例對照研究的個體水準資料。共納入 14,069 例子宮内膜癌病例和 35,312 例對照。我們将子宮内膜樣癌 (n = 7,246)、未另作規定的腺癌 (n = 4,830) 和鱗狀分化腺癌 (n = 777) 歸類為 I 型惡性良性腫瘤，将漿液性 (n = 508) 和混合細胞 (n = 346) 歸類為 II 型惡性良性腫瘤。

結果

生育、口服避孕藥、吸煙、初潮年齡和糖尿病與 I 型和 II 型惡性良性腫瘤的相關性相似。然而，體重指數對 I 型惡性良性腫瘤的影響大于對 II 型惡性良性腫瘤的影響：I 型每增加 2 kg/m 2的比值比 (OR)為 1.20（95% CI，1.19 至 1.21），II 型每增加 2 kg/m 2 的比值比 (OR) 為 1.12（95% CI，1.09 至 1.14）（P異質性< .0001）。進階别子宮内膜樣惡性良性腫瘤和 II 型惡性良性腫瘤的風險因素模式相似。

結論

這項彙總分析的結果表明，兩種類型的子宮内膜癌具有許多共同的病因。是以，II 型惡性良性腫瘤的病因可能并不像以前認為的那樣完全與雌激素無關。

介紹

根據組織學和臨床結果的差異，子宮内膜癌長期以來被分為兩種類型。I型惡性良性腫瘤占子宮内膜癌的絕大多數，大多為子宮内膜樣腺癌，與無對抗的雌激素刺激有關，并且通常先于子宮内膜增生。II 型惡性良性腫瘤主要是漿液性癌，通常被描述為雌激素非依賴性，發生在萎縮的子宮内膜中，源自癌前病變上皮内癌。II 型惡性良性腫瘤通常分化較差，預後比 I 型惡性良性腫瘤差，并且在子宮内膜癌死亡人數中占比不成比例（占死亡人數的 40%，而僅占病例的 10% 至 20%）。在 I 型和 II 型惡性良性腫瘤中發現的不同基因改變表明這些亞型可能具有不同的病因。

很多已知的 I 型子宮内膜癌風險因素與雌激素和孕激素暴露失衡有關，包括肥胖和使用無對抗雌激素療法。使用與孕激素占主導地位相關的複方口服避孕藥 (OC) 可降低子宮内膜癌風險。其他風險因素包括未産、初潮早和絕經晚，而吸煙與風險降低有關。人們對 II 型惡性良性腫瘤的風險因素知之甚少，主要是因為大多數流行病學研究缺乏足夠的病例來單獨研究這些不太常見的惡性良性腫瘤。

在本研究中，我們整合了參與子宮内膜癌流行病學聯盟 (E2C2) 的 24 項流行病學研究的個體資料，并對 854 例 II 型和 12,853 例 I 型病例和 35,312 例對照進行了彙總分析。E2C2 是一個國際聯盟，旨在彙總資料，以确定無法通過單一研究解決的子宮内膜癌遺傳和環境風險因素。E2C2 中的大量病例和對照使我們能夠評估 II 型惡性良性腫瘤的風險因素以及特定組織學亞型的關聯。

讨論

在這項大型彙總分析中，我們觀察到大多數經典的子宮内膜癌風險因素（即肥胖、初潮年齡、生育、使用口服避孕藥、吸煙和糖尿病）與不太常見且臨床侵襲性更強的 II 型惡性良性腫瘤（漿液性和混合細胞性）有關。此外，我們觀察到進階别子宮内膜樣惡性良性腫瘤和 II 型惡性良性腫瘤的風險因素模式相似，而透明細胞惡性良性腫瘤的風險因素似乎與其他組織學類型的子宮内膜癌不同。

第一項研究特定子宮内膜癌組織學亞型風險因素的流行病學研究是一項病例對照研究，研究對象包括 26 例漿液性癌和 328 例子宮内膜樣癌。這項研究發現，BMI、絕經期雌激素使用、初潮年齡和生育次數與子宮内膜樣惡性良性腫瘤有關，但與漿液性惡性良性腫瘤無關。口服避孕藥的使用和吸煙與兩種惡性良性腫瘤類型的風險降低有關。該研究還發現，子宮内膜樣惡性良性腫瘤患者和漿液性惡性良性腫瘤患者在年齡和 BMI 調整後血清内源性雌激素和性激素結合球蛋白 (SHBG) 水準存在顯著差異。盡管規模較小，但這項研究提出了漿液性惡性良性腫瘤的風險因素可能與子宮内膜樣惡性良性腫瘤的風險因素不同的可能性。這項研究的資料與其他臨床病理學和分子資料相結合，提出了子宮内膜緻癌的二進制模型。

自初始研究以來，已有5 項流行病學研究調查了 II 型惡性良性腫瘤的風險因素，其中兩項研究側重于 BMI。與我們的研究結果相似，最大規模的研究涉及 992例II 型惡性良性腫瘤病例（包括乳頭狀癌、漿液性癌、透明細胞癌和一些低分化癌），發現 BMI 與 II 型惡性良性腫瘤以及I型惡性良性腫瘤（包括子宮内膜樣癌和粘液腺癌）均相關，并且 I 型惡性良性腫瘤的風險程度略高于 II 型惡性良性腫瘤。然而，該研究沒有控制潛在的混雜因素（即生育史、使用外源激素和吸煙），是以存在偏倚的可能性，進而削弱了其研究結果的有效性。另一項 BMI 研究970 例 II 型惡性良性腫瘤病例，統計功效有限，但他們也發現 BMI 與 II 型惡性良性腫瘤有關。

人們普遍認為，經典的子宮内膜癌風險因素是通過雌激素機制起作用的，要麼增加雌激素暴露，要麼抵消雌激素的作用。肥胖與絕經後女性體内循環雌激素水準較高有關，與絕經前女性體内孕酮水準較低有關。肥胖還與 SHBG 水準較低有關，SHBG是一種結合并調節雌激素生物活性的蛋白質。口服避孕藥含有孕激素，可直接抵消雌激素對子宮内膜的作用。吸煙通過降低絕經年齡和改變雌激素代謝來降低雌激素水準。高胰島素血症是 2 型糖尿病的常見特征，它可以通過降低SHBG水準來增加生物活性雌激素水準。

II 型惡性良性腫瘤通常被描述為雌激素非依賴性惡性良性腫瘤，是以可以預期雌激素和抗雌激素暴露與其風險無關。然而，我們的彙總分析發現雌激素和抗雌激素因素與 II 型惡性良性腫瘤風險之間存在關聯，這表明風險因素相關的雌激素驅動的增殖對 II 型惡性良性腫瘤也很重要，或者除了雌激素之外的相關機制也驅動了這些關聯。例如，與 BMI/肥胖相關的機制，如高胰島素血症、慢性發炎或氧化活性，可能很重要。高胰島素血症也是 2 型糖尿病的一個标志，我們發現它與 II 型惡性良性腫瘤有關，與 BMI 無關。吸煙已被證明會增加人類子宮内膜和子宮内膜細胞中的孕激素受體 ( PGR ) 和同源框 A10 ( HOXA10 ) 表達。在子宮内膜癌病因中，需要進一步考慮其他可能機制的作用。

本研究的優勢包括：樣本量大，在檢驗特定組織學類型的影響方面比以往大多數研究具有更強的統計功效；出版偏倚極小（如果有的話），因為我們将某項研究納入分析并不取決于結果是否已經發表過；研究間可比性，因為我們使用個體層面的資料來标準化暴露和潛在混雜因素的定義和模組化方法，而這在基于已發表估計值的荟萃分析中是不可能的。盡管如此，每項研究中暴露評估的差異是彙總分析的局限性。由于缺乏詳細的更年期激素資料（特定激素類型的使用時間和使用持續時間），我們無法檢驗這種重要的關聯，這也是我們分析的局限性。

組織學資訊來源似乎不會影響我們的結果，但可能存在一定程度的惡性良性腫瘤類型錯誤分類。無法進行包括使用 p53 等關鍵标記物染色的集中病理學審查，将某些 I 型惡性良性腫瘤納入 II 型組可能部分解釋了觀察到的 II 型惡性良性腫瘤關聯。然而，I 型和 II 型惡性良性腫瘤的幾乎所有常見關聯都同樣強烈。如果我們的發現是惡性良性腫瘤類型錯誤分類的結果，那麼幾乎所有 II 型惡性良性腫瘤都必須是 I 型惡性良性腫瘤，并且這兩種惡性良性腫瘤類型的 BMI 結果應該相同。然而，BMI 關聯在統計上明顯不同，顯然支援不同的分類。病理學家普遍認為，錯誤分類的主要問題是診斷低級别子宮内膜樣惡性良性腫瘤而忽略了進階别惡性良性腫瘤29，并且将惡性良性腫瘤誤診為漿液性惡性良性腫瘤的可能性不大，不足以産生足夠的誤分類來解釋此處獲得的結果。然而，很明顯，未來的研究需要使用病理學檢查和分子診斷來準确定義惡性良性腫瘤類型。

總之，這項大型彙總分析提供了流行病學證據，表明在許多方面，II 型和 I 型惡性良性腫瘤的風險因素特征非常相似，表明它們具有一些共同的病因途徑。關于子宮内膜癌侵襲性組織學亞型的思考，最好擺脫傳統的 I 型和 II 型差別。

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