原發竈與首次活檢的複發/轉移竈的HER2狀态改變發生率達28.5%，有必要對原發竈為HER2-0的複發/轉移患者進行再次活檢，進而篩選出T-DXd治療的潛在獲益人群。
HER2靶點發現之後，HER2陽性乳腺癌的生存結局得以顯著改善。然而，約85%的乳腺癌屬于HER2陰性，無法從傳統抗HER2治療藥物中獲益[1]。事實上，約60%的HER2陰性乳腺癌存在HER2低表達（IHC 1+、IHC 2+/ISH-）[1,2]。DESTINY-Breast04研究中德曲妥珠單抗相比化療在HER2低表達晚期乳腺癌展現了顯著獲益，使得HER2低表達正式成為乳腺癌新的治療分型。随着臨床上對HER2低表達乳腺癌的關注日益增加，以及以德曲妥珠單抗為代表的新型抗HER2 ADC藥物在這類人群的廣泛應用，深入探索HER2低表達在原發竈與轉移竈之間的變化比例，以及轉移竈之間的異質性，已成為目前亟待解決的問題。
近期，評估乳腺癌原發竈和轉移竈的HER2低表達差異的HEROD-BC研究全文發表于《Cancer》（IF：6.2）[3]。結果顯示，①在1299例患者中，370例（28.5%）觀察到原發竈與首次活檢的複發/轉移竈之間的HER2狀态發生變化。②轉移竈之間HER2的空間異質性和時間異質性分别為16.7%和17.1%。③基于複發/轉移（而非原發）病竈評估的HER2狀态更具有OS預測的價值，在總人群以及ER陰性（＜1%）患者中，複發/轉移病竈HER2低表達患者的OS較HER2-0患者明顯延長。④建立了一個用于篩選HER2轉變的預測工具，得分＞199的患者從HER2-0轉為HER2低表達/陽性狀态的可能性相對較高，建議他們進行複發/轉移竈再活檢，進而幫助快速篩選出T-DXd治療的潛在獲益人群。這些發現對于乳腺癌的精準治療和預後評估具有重要的指導意義。現撷取重要内容整理如下，供讀者參考。
研究方法
從複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院和四川華西醫院篩選了1299例既具有原發竈也具有轉移竈分子分型資訊的患者，提取HER2表達資訊，分為HER2-0（IHC 0）、HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）和HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）三組。HER2-0的患者共454例，用于開發識别HER2狀态從HER2-0轉為HER2低表達/陽性的預測工具。除了詳細分析HER2狀态的時間/空間異質性和基因特征，還評估了患者的生存結局，進而确定HER2低表達在轉移性乳腺癌的預後價值。
研究結果
1.研究隊列和臨床病理學特征
在1299例患者中，HER2-0的患者為454例（34.9%），HER2低表達有443例（34.1%），HER2陽性為402例（30.9%）。HR陽性患者為789例，HR陰性患者為510例。影像學診斷為複發/轉移疾病與首次複發/轉移病竈活檢的時間間隔為1.4個月。最常見的活檢部位是肺（34.0%），其次是肝髒（33.5%）。
2.原發竈和轉移竈之間的HER2異質性
在1299例患者中，370例（28.5%）觀察到原發惡性良性腫瘤和首次活檢的複發/轉移竈之間HER2狀态發生改變。
- HER2-0轉為HER2低表達：31.7%（144/454）；HER2-0轉為HER2陽性：2.9%（13/454）
- HER2低表達轉為HER2-0：32.7%（145/443）；HER2低表達轉為HER2陽性：5.0%（22/443）
- HER2陽性轉為HER2低表達：8.7%（35/402）；HER2陽性轉為HER2-0：2.7%（11/402）
圖1B展示了根據HR狀态分層的HER2狀态變化情況。HR陽性惡性良性腫瘤中（38.3%，110/287）HER2-0轉為HER2低表達的比例明顯高于HR陰性惡性良性腫瘤（34/167，20.4%）。從HER2低表達轉為HER2-0的比例在HR陽性（107/332，32.2%）和HR陰性（38/111，34.2%）惡性良性腫瘤中幾乎相等。
圖1. A：原發竈與複發/轉移竈之間的HER2狀态變化情況；B根據HR狀态分層的HER2狀态變化情況；C：原發竈、第一次活檢的複發/轉移竈和第二次活檢的複發/轉移竈之間的HER2狀态變化情況
3.轉移竈的HER2時空異質性
共有91例患者經曆了兩次複發/轉移病竈的活檢過程，其中包括12例同步活檢和79例後續活檢。結果顯示，21例（23.1%）患者表現出複發/轉移竈的HER2異質性（圖1C）。為了進一步探讨HER2異質性的空間分布特征，選擇了12例患者進行不同解剖部位的同步活檢（<3個月），發現其中2例（16.7%）存在HER2空間異質性（圖2A）。同時，在41例接受後續活檢的患者中分析HER2異質性的時間分布特征，發現7例（17.1%）存在HER2時間異質性（圖2B）。有趣的是，對于原發病竈和首次活檢的複發/轉移竈都是HER2-0的患者，第二次活檢的複發/轉移竈仍然保持HER2-0的比例更高（19/22，86.4%）。
圖2. A：同步活檢患者中，原發竈、第一次活檢的複發/轉移竈和第二次活檢的複發/轉移竈之間的HER2狀态變化情況；B：後續活檢患者中，原發竈、第一次活檢的複發/轉移竈和第二次活檢的複發/轉移竈之間的HER2狀态變化情況
4.用于評估HER2狀态從HER2‐0轉變為HER2低表達/陽性機率的預測工具
本研究共納入454名HER2-0患者，分為訓練隊列（n=334）和驗證隊列（n=120）。兩個隊列的基線臨床病理特征基本平衡，分别有108例（32.3%）和49例（40.8%）患者的HER2狀态從HER2-0轉變為HER2低表達/陽性。單變量logistic回歸分析和多變量logistic回歸分析顯示，ER陽性、低Ki67指數、長疾病無進展間隔（DFI）和活檢部位為轉移竈（而非局部複發）可能HER2狀态從HER2-0轉變為HER2低表達/陽性有關。
根據這四個變量繪制列線圖（見圖3A），經驗證該圖表現出良好的預測性能。在訓練隊列中，未校正的C指數為0.743（95%CI 0.689-0.798），校正後為0.742（95%CI 0.686-0.796）。在驗證隊列，C指數為0.704（95% CI，0.608-0.799）。校準圖顯示，在訓練隊列（圖3B）和驗證隊列（圖3C）中，預測結果和實際觀察結果之間具有良好一緻性。得分＞199的患者從HER2-0轉為HER2低表達/陽性的幾率相對較高。訓練隊列中預測工具的敏感性和特異性分别為78.8%和56.5%，驗證隊列中分别為81.2%和50.7%。預測工具的陰性預測值為83.3%，陽性預測值為49.0%。
圖3.預測HER2狀态轉換機率的工具及其效能評估情況
5.HER2狀态從HER2低表達轉為HER2‐0的相關因素
單變量logistic分析和多變量logistic分析顯示，DFI是唯一的獨立風險因素。在DFI較長的患者中，HER2狀态從HER2低表達轉為HER2-0的發生率較低。
6.HER2-0對比HER2低表達複發/轉移性乳腺癌的生存結局
中位随訪時間為31.5個月。根據複發/轉移竈的HER2狀态，将患者分為HER2-0組和HER2低表達組。在總人群中，HER2-0組與HER2低表達組相比，與明顯較短的總生存期（OS）相關（35.0個月vs 51.0個月；HR=0.68；95%CI 0.56-0.81；p<0.001；圖4B）；在ER<1%亞組中同樣發現這一差異（圖4H）。然而，根據原發惡性良性腫瘤評估HER2狀态時，總人群中HER2-0組和HER2低表達組的OS差異較小（41.8個月vs 50.7個月；HR=0.82；p=0.036；圖4A）；在ER＞10%、ER 1-10%、ER＜1%亞組中兩組OS均沒有差異（見圖4C、E、G）。
圖4.根據複發/轉移竈的HER2狀态的生存結局分析
此外，相較于始終保持HER2-0狀态的患者，從HER2-0轉變為HER2低表達組的患者OS顯著延長（51.8個月vs 31.6個月；HR=0.56；95%CI 0.42-0.75；p<0.001；圖5A），在ER<1%亞組同樣發現這一趨勢（圖5G）。而HER2低表達轉為HER2-0組與持續保持為HER2低表達組的OS無顯著差異（圖5B、D、F、H）。此外，雖然原發惡性良性腫瘤的HER2狀态不同，但複發/轉移竈的HER2狀态相同的患者具有相似的OS。總體而言，複發/轉移竈的HER2狀态似乎對預後具有更顯著的影響，而非原發惡性良性腫瘤的HER2狀态。
圖5.根據原發竈的HER2狀态的生存結局分析
研究結論
在本項大規模隊列研究中，發現患者的原發竈與複發/轉移竈存在HER2表達的異質性。基于複發/轉移病竈評估HER2狀态時，在總人群和ER陰性亞組中，HER2-0的OS相比HER2低表達明顯較短。而根據原發惡性良性腫瘤評估HER2狀态時，HER2-0和HER2低表達乳腺癌患者的預後在各亞組中無顯著差異。是以，建議未來研究應更加側重于基于複發/轉移竈的HER2狀态評估。此外，預測工具可能有助于識别那些原發惡性良性腫瘤為HER2-0但HER2狀态轉變機率較高的患者，建議對這部分患者重新進行活檢，篩選出可能受益于T-DXd的乳腺癌患者。
參考文獻：
[1]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.
[2]Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1. doi: 10.1038/s41523-020-00208-2. Erratum in: NPJ Breast Cancer. 2023 Apr 29;9(1):32.
[3]Lin M, Luo T, Jin Y, et al. HER2-low heterogeneity between primary and paired recurrent/metastatic breast cancer: Implications in treatment and prognosis. Cancer. 2024 Mar 15;130(6):851-862.
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