腸道微生物群在癌症的發展、治療和臨床結果中的相關性是轉化研究的一個新興領域，可以為癌症治療開辟新的途徑。
腸道微生物群在癌症中發揮免疫調節和抗惡性良性腫瘤作用，腸道微生物失調可誘導有毒代謝物的釋放，并在宿主體内表現出促惡性良性腫瘤作用。腸道微生物群也能調節标準化療藥物和天然抗癌藥物的療效。
本文列舉5種常見的癌症（結直腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌），以及腸道微生物群在癌症中的複雜作用。
腸道微生物群與癌症發病的關系概覽
在進入具體的5種癌症章節之前，我們先來了解一下，微生物群與癌症的關系。有研究人員将微生物群和癌症之間的關系分為三個層次： 一級、二級和三級互相作用。
01
微生物群與惡性良性腫瘤微環境的一級、二級和三級互相作用
1
一級互相作用（主要）
主要的互相作用考慮了惡性良性腫瘤微環境和微生物群之間的直接聯系。幾項體内和體外研究主要從兩個方面支援了這種關系：
a) 腸道微生物群可通過生物失調導緻緻癌
b) 腸道微生物可通過調節惡性良性腫瘤活性幹擾化療藥物的療效
2
二級互相作用（次要）
次要的互相作用考慮了組織或器官系統的微生物群和同一大體分區内的惡性良性腫瘤之間的聯系。這種互相作用水準有助于識别用于篩選不同癌症類型的潛在生物标志物。特别地，來自局部組織或器官環境的次級微生物群可包含來自惡性良性腫瘤微環境和初級微生物群落的痕迹，其可用作癌症的生物标志物；但這些診斷過程往往很複雜。
3
三級互相作用
腸道微生物群和惡性良性腫瘤之間的三級互相作用解釋了位于體内不同部位的惡性良性腫瘤上的微生物群的影響。對這種互相作用水準的研究對于确定生理上遙遠的微生物種類和感興趣的惡性良性腫瘤之間的關系具有重要意義，這對于确定癌症患者中潛在治療選擇的功效也具有臨床相關性。
這些三級互相作用可以通過以下方式影響癌症：
- 調節化療的功效和毒性
- 修飾免疫系統
- 産生調節激素或宿主代謝的代謝物（所述代謝物可以影響癌症表型和/或結果）
腸道微生物群可以通過啟動代謝過程(包括水解和還原)來調節口服藥物代謝，這直接影響藥物毒性，并可以增強或抑制藥物活性。微生物群與惡性良性腫瘤之間的三級互相作用也可以幫助診斷不同類型的癌症。
腸道微生物群的促惡性良性腫瘤、抗惡性良性腫瘤和免疫調節作用
了解這些互相作用便于後面章節所述癌症的了解。接下來列舉的是5種常見癌症，以及它們與微生物群之間的關系。
02
五種常見癌症及其與微生物群的關系
1
結直腸癌
在與腸道微生物群相關的各種癌症中，迄今為止對結腸直腸癌的研究最為廣泛，腸道微生物群與疾病進展之間存在很強的互相關系。
菌群失調和緻癌
在結直腸癌患者中存在菌群失調，這意味着其在結直腸癌發生發展中的潛在作用。結腸直腸癌與飲食因素和生活方式直接相關，飲食因素和生活方式改變了人類獨特的腸道菌群。
結腸直腸癌的發生通過多種機制發生，如發炎、緻癌物的激活、緻瘤途徑以及宿主DNA的改變/破壞。
對結直腸癌有緻癌作用的菌
已經确定了腸道微生物群中的幾種菌，這些細菌除了它們的緻病性之外，還被假設對結腸直腸癌具有緻癌作用(主要是通過初級互相作用)，包括幽門螺杆菌、肝螺杆菌Helicobacter hepaticus、牛鍊球菌Streptococcus bovis、大腸杆菌、脆弱拟杆菌B. fragilis、敗血梭菌Clostridium septicum、糞腸球菌Enterococcus faecalis、具核梭杆菌F. nucleatum、厭氧消化球菌Peptostreptococcus anaerobius和牙龈卟啉單胞菌Porphyromonas gingivalis，所有這些細菌都顯示出潛在的緻癌作用。
這些菌如何誘導結直腸癌？
這些細菌可通過激活STAT3、NF-κB、Wnt和SREBP-2途徑、誘導COX-2表達、與TRL2和TRL4互相作用、刺激促炎細胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α和IFN-γ)産生、調節NLRP3發炎體活性，通過氧化應激活性氧(ROS)和活性氮(RNS)DNA損傷來誘導結直腸癌的發生。
“司機-乘客”理論
腸道細菌（驅動菌，就好比司機）通過破壞上皮DNA導緻惡性良性腫瘤發生，進而促進細菌（乘客）增殖，使其在惡性良性腫瘤微環境中具有生長優勢，進而誘導結直腸癌。
惡性良性腫瘤微環境由基因改變的癌細胞、非惡性良性腫瘤細胞和多種微生物組成。
在結直腸癌的惡性良性腫瘤微環境中，梭杆菌富集，拟杆菌門和厚壁菌門減少，産丁酸菌顯著減少，導緻緻病菌增加。
産丁酸菌在腸内形成功能團，并在腸上皮細胞的粘膜層上定居後表現出厭氧和氧敏感活性，這增加了丁酸鹽的生物利用度。這一菌群通過儲存腸道上皮功能和釋放免疫調節和抗炎劑來促進腸道穩态。
緻病因素對結直腸癌病因和進展的貢獻與腸道微生物代謝物的累積效應有關，而不是單一菌種的作用。
結直腸癌早期代謝物的變化
腸道内的微生物代謝組以及特定細菌和真菌病原體的促緻癌功能都可以催化緻癌。
結腸直腸腺瘤(結腸直腸癌的前體)患者的腸道代謝物如生物活性脂質(包括多不飽和脂肪酸、次級膽汁酸和鞘脂)升高，突出了結腸直腸癌發病機制中潛在的早期驅動代謝物。且與男性相比，在女性中觀察到更強的腸道微生物組-代謝組關聯。
腸道微生物群在結腸癌抗癌治療中的作用
糞菌移植
糞便微生物群移植在結直腸癌治療中的功效，是通過免疫治療功效的調節、膽汁酸代謝的改善和腸道微生物多樣性的恢複來介導。該方式的安全性和有效性仍需謹慎評估。
益生菌、益生元
益生元如菊粉、β(1–4)低聚半乳糖、低聚果糖、乳果糖、抗性澱粉、麥麸在結直腸癌中發揮有益作用。
一項體外實驗研究了乳酸菌産生的一類重要代謝産物——細菌素對不同菌株幽門螺杆菌的抑菌活性，發現乳酸菌素A164和乳酸菌素BH5對幽門螺杆菌具有顯著的抑菌活性。
該研究還表明，由益生菌菌株-嗜酸乳杆菌P38、長雙歧杆菌P29和乳酸乳球菌M92産生的乳酸可以抑制幽門螺杆菌的生長，表明益生菌在幽門螺杆菌相關潰瘍和癌症中的潛在治療應用。
女性通過雌激素抑制結直腸癌
在世界範圍内，結直腸癌男性比女性更常見。雌激素會影響腸道微生物群的組成。
兩項研究證明，17β-雌二醇(一種雌激素)通過上調用氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖鈉處理的雄性ICR小鼠的Nrf2，改變腸道微生物群并抑制結腸直腸癌的誘導。
由于文獻中的大多數研究是在體外和體内進行的，在制定基于益生元的結直腸癌政策之前，有必要進行更多的臨床研究，這些研究将遺傳、環境因素、年齡、性别、種族、文化、飲食和地理位置考慮在内。總的來說，這些臨床發現對以腸道微生物群為中心的結直腸癌的診斷、預防和潛在治療政策有積極的貢獻。
2
肺 癌
肺癌是常見的惡性惡性良性腫瘤之一，迫切需要制定有效的肺癌治療政策。研究表明，腸道和肺部微生物群之間通過淋巴和血液循環系統在雙向軸上存在複雜的聯系。腸-肺軸是最近的科學認識，可能是肺癌治療的潛在未來方向。
腸道菌群在肺癌的抗癌治療中的免疫調節
特定的微生物群，其功能是調節針對惡性良性腫瘤發生的免疫反應并增加針對癌症的免疫療法的功效（三級互相作用）。
腸道微生物群産生代謝物和信号分子，包括SCFAs、肌苷、脂多糖(LPS)和IFN-γ，它們調節T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞對抗惡性良性腫瘤微環境的活性。
針對腸道微生物群，CD8 + T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞産生穿孔素、顆粒酶、白細胞介素-12、白細胞介素-1β和惡性良性腫瘤壞死因子來抑制惡性良性腫瘤。
腸-肺軸一個部分的改變可能會影響另一個部分，這可能與腸和肺微生物群組成或免疫系統功能的變化直接相關。腸道微生物群在肺癌抗癌反應中的重要性已被癌症免疫周期所考慮。
抗癌免疫是如何發生的？
癌症免疫周期承認，抗癌反應是由釋放促炎細胞因子構成的，該細胞因子來源于腸道微生物群的代謝物，這進一步導緻針對癌症特異性抗原的效應T細胞的激活。效應T細胞的激活導緻惡性良性腫瘤細胞床的侵襲，與特定的惡性良性腫瘤抗原結合，有效地破壞惡性肺癌細胞。
腸道菌群在其中的作用
腸道微生物組對B和T細胞的引發和成熟通過抗體的作用增強了粘膜保護，因為它始于腸粘膜層，并通過淋巴和血液循環系統沿其他粘膜表面傳播。這啟動了遠離起源部位的免疫反應。
腸道菌群對ICIs癌症治療中療效影響顯著
腸道微生物群已被證明對免疫檢查點抑制劑(ICIs)在癌症治療中的療效有顯著影響。例如，施用抗生素抑制了ICIs靶向患者和小鼠非小細胞肺癌的PD-1/PD-L1。
注：PD-1，程式性細胞死亡1；PD-L1，程式性細胞死亡1配體1
對患者糞便樣本的宏基因組分析發現，Akkermansia muciniphila(回腸微生物群中最豐富的細菌之一)的相對豐度與非小細胞肺癌患者對ICIs的良好臨床反應相關，然而，免疫調節作用的機制仍不清楚。
腸道菌群失調降低療效
另有研究也表明抗生素相關的腸道微生物失調降低了ICIs在非小細胞肺癌患者中的臨床療效，并且無論惡性良性腫瘤部位如何，都需要完整的腸道微生物群來動員免疫系統。
一項回顧性研究報告了抗生素對中國109例晚期非小細胞肺癌患者抗PD-1 ICIs臨床結局的不利影響。通過上調肺癌小鼠模型中VEGFA表達，下調BAX和CDKN1B表達來促進惡性良性腫瘤生長和降低生存率，也證明了抗生素相關性腸道微生物失調對标準化療（如順鉑）療效的不利作用。
用嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus聯合順鉑治療的小鼠表現出增強的抗惡性良性腫瘤反應，上調了IFN-γ、顆粒酶B和穿孔素1的表達。
抗生素聯合氣溶膠療法
一項有趣的研究表明，抗生素和益生菌氣溶膠療法改變肺部微生物群，可以預防黑色素瘤B16肺轉移，并增強雌性C57BL/6小鼠對化療的應答。
他們實施了萬古黴素/新黴素氣霧劑療法，以減少調節性T細胞并增加T細胞和NK細胞的激活，這導緻細菌載量的減少和黑色素瘤B16肺轉移的顯著減少。
該研究還發現，鼠李糖乳杆菌GG和雙歧雙歧杆菌MIMBb23sg的氣溶膠療法顯著增加了标準化療藥物的抗惡性良性腫瘤作用。此外，鼠李糖乳杆菌GG通過增加NK細胞和T細胞中CD69的表達，強烈促進了對B16轉移惡性良性腫瘤的免疫力。
總之，這些發現強調了腸道微生物群的重要影響，尤其是在肺癌的治療和預後方面。然而，需要更多的研究來闡明腸道微生物群免疫調節作用的分子機制，以及它們在開發有效的肺癌治療政策中的相關性。
3
乳腺癌
乳腺癌是常見的癌症之一，也是全球女性癌症相關死亡的主要原因。目前，對腸道微生物群了解的不斷深入，腸道微生物群與乳腺癌關系也得到了進一步研究。除了遺傳學，腸道微生物群可能在乳腺癌的發病機制中起重要作用。
菌群失調和緻癌
一項關于絕經後婦女的研究調查了乳腺癌與腸道代謝組學改變的互相關系。發現健康對照受試者和絕經後乳腺癌患者的腸道微生物組的組成和生物活性存在差異，其中絕經後乳腺癌患者的腸道宏基因組具有編碼β-氧化、鐵複合物轉運系統和脂多糖生物合成的基因。
體外研究提供了支援腸道微生物群與乳腺癌轉移進展之間聯系的功能證據，其中微生物代謝物可以通過血液傳播，影響乳腺癌細胞和免疫細胞的功能。
此外，已經确定腸道微生物群中預先存在的幹擾增加了乳腺癌細胞轉移，然而，需要進一步的研究來确定這些發現在臨床環境中的相關性。
腸道微生物群和激素調節之間的聯系
另有研究報告了腸道微生物群對乳腺癌的多因素影響的幾個有趣方面，這些影響是通過調節類固醇激素代謝以及粘膜和全身免疫反應介導的。例如，腸道微生物群可能通過介導類固醇激素的代謝和模拟雌激素的生物活性代謝物的合成，在乳腺癌的發展中發揮重要作用。
下圖描述由宿主中激素釋放活性障礙引起的生理效應，包括代謝過程的變化和腸道内發炎和癌症的調節。
腸道微生物群和激素調節之間的互相聯系是确定乳腺癌精确療法的一個有前途的研究領域。
現有研究為腸道菌群貢獻和乳腺癌風險提供評估
雖然腸道微生物群與乳腺癌之間的相關性和因果關系尚未明确，但乳腺癌的風險與腸道和乳腺微生物群的組成和功能以及接觸有害環境污染物(如可能導緻生物失調的内分泌幹擾物)有關。盡管病例對照臨床研究目前正在進行中(NCT03885648)，但它對腸道微生物群(細菌、古細菌、病毒和真菌)的貢獻以及環境壓力對乳腺癌相關風險的改變提供了潛在的首次評估，這可能有助于了解風險因素、改善預後和定義乳腺癌的新幹預措施。
腸道微生物群在乳腺癌抗癌治療中的作用
最近的兩篇綜述探讨了腸道微生物群在乳腺癌中的作用。他們回顧了幾項臨床前和臨床研究，這些研究涉及益生菌如羅伊乳酸杆菌、瑞士乳杆菌R389、副幹酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和雙歧杆菌，及其對乳腺癌的潛在治療效果的機制：
直接機制：抑制早期癌變、誘導乳腺癌細胞凋亡和抑制惡性良性腫瘤生長
間接機制：通過升高IL-10和降低IL-6水準進行免疫調節
兩項在clinicaltrials上注冊的正在進行的臨床試驗(NCT03358511和NCT03760653)，也在研究益生菌對乳腺癌的治療效果。
總的來說，需要更多的研究來了解益生菌在乳腺癌治療中的功效。此外，未來的研究應側重于全面了解腸道微生物群對抗乳腺癌的直接和間接作用機制，以及益生菌如何影響乳腺癌标準和輔助化療的療效。
4
前列腺癌
前列腺癌是男性人群中常見的癌症，雖然很普遍，但其危險因素還沒有得到很好的确定或研究。
菌群失調和緻癌
越來越多證據支援菌群失調和前列腺癌之間的生物學關系。惡性惡性良性腫瘤和發炎之間的聯系已經成為許多現有研究中的重要考慮因素，強調了發炎刺激（三級互相作用）在前列腺癌的發展和進展中的可能意義。
前列腺癌的腸道菌群變化
早期該研究的相關資訊非常有限。2018年，對20名高加索血統的參與者進行的病例對照研究發現，良性對照受試者和前列腺癌男性的腸道微生物組的組成有很大不同，這可能适應前列腺癌的發病機制和對其危險因素的進一步研究。特别是，與對照組相比，前列腺癌病例中Bacteroides massiliensis的相對豐度較高，而對照組中普氏栖糞杆菌 Faecalibacterium prausnitzii 和直腸真杆菌Eubacterium rectalie的相對豐度較高。該試點研究還報告了相關基因、途徑和酶豐度的生物學顯著差異。
惡性良性腫瘤組織微生物群變化
另有研究報告了前列腺癌中促炎拟杆菌和鍊球菌豐度的顯著差異，葉酸和精氨酸途徑顯著改變。對前列腺惡性良性腫瘤微環境的分析顯示，與非惡性良性腫瘤組織相比，惡性良性腫瘤/惡性良性腫瘤周圍組織中的葡萄球菌 Staphylococcus明顯更多，而丙酸菌屬Propionibacterium 在所有測試的惡性良性腫瘤/惡性良性腫瘤周圍和非惡性良性腫瘤組織中最為豐富。
腸道微生物群在前列腺癌抗癌治療中的作用
類似于結直腸癌和乳腺癌，雌激素調節腸道微生物群與前列腺癌的互相關系也被認為是可能的。
對30例患者進行的橫斷面研究進一步驗證了腸道微生物群、激素調節和癌症治療療效之間的互相作用。作者發現，口服雄激素受體軸靶向治療的男性，其腸道菌群組成存在顯著差異。
該研究發現了大量的Akkermansia muciniphila和Ruminococcaceae菌，這兩種菌曾被認為與抗PD -1免疫治療反應有關。
5
胃 癌
作為全球範圍内癌症相關死亡的第三大原因，胃癌已經在風險因素和預防方面進行了廣泛研究。
菌群失調和緻癌
胃癌最重要和已知的風險因素是由幽門螺杆菌引起的感染，幽門螺杆菌是一種革蘭氏陰性微需氧細菌，導緻癌前病變的形成，包括異型增生，這可能進一步導緻胃腸癌。國際癌症研究中心、世衛組織将幽門螺杆菌視為腺癌和粘膜相關淋巴組織淋巴瘤的一類緻癌物。
腸道微生物群與胃癌之間的聯系可進一步分為幽門螺杆菌和非幽門螺杆菌微生物群，作為菌群失調和癌症發病的緻病菌。
與幽門螺杆菌陽性個體相比，幽門螺杆菌陰性個體擁有更複雜和高度多樣化的微生物群，主要由5個優勢門組成：變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、拟杆菌門和梭杆菌門。明确地說，胃癌被認為是發炎相關的(間接機制)，因為幽門螺杆菌可以啟動發炎反應并誘導異型增生，進而改變胃腸道内許多信号通路的調節。
來源于螺杆菌屬的強毒蛋白，如外膜磷脂酶蛋白，有助于細菌在胃腸道粘膜層定居，進而引發胃炎發作，并是以增加胃内惡性良性腫瘤發生的風險。
此外，胃中幽門螺杆菌産生高水準的活性氧和随之而來的DNA損傷也與緻癌作用（主要互相作用）有關。幽門螺杆菌還會減少胃酸分泌，而胃酸減少的環境對許多細菌來說慢慢變得可以生存，進而導緻胃酸缺乏症和胃微生物群的改變。
幾項研究表明，胃癌中非幽門螺杆菌細菌，如乳酸菌Lactobacillus、毛螺菌科Lachnospiraceae、Escherichia-Shigella、硝化螺旋菌門Nitrospirae和伯克氏菌屬Burkholderia的豐度增加。
腸道微生物群在胃癌抗癌治療中的作用
越來越多的證據支援益生菌和益生元的治療用途，它們在體外和體内對胃腸道惡性惡性良性腫瘤具有顯著的抗癌作用。已經确定将益生菌引入腸道上皮可以減少惡性良性腫瘤的進展和複發，增強化療藥物的療效。
對益生菌功能的進一步研究可能允許基于個體共生微生物組成進行給藥。盡管已經在腸道微生物群和胃腸癌的發展之間得出了有希望的結論，但進一步的研究對于闡明這些生物過程的潛在機制至關重要。
03
腸道微生物群與标準抗癌藥物的互作
腸道微生物群與化療之間的關聯通常是雙向的。
1
腸道微生物群—>标準抗癌藥物
腸道微生物群與宿主之間的生物互相作用可能會幹擾抗癌藥物的藥代動力學。例如，許多研究表明，常駐腸道微生物群可以調節抗癌藥物和治療劑的活性，以及調節宿主對這些治療方案的應答。
腸道微生物群可以通過三種主要臨床結果介導宿主對化療的應答：
1) 提高藥物療效
2) 破壞和損害抗癌效果
3) 調節毒性
這些研究證明了腸道細菌種類與化療和免疫治療的藥理作用之間的密切聯系。
除了改善總體健康和降低代謝紊亂和慢性發炎的風險，腸道菌群如A.muciniphila, 脆弱拟杆菌B.fragilis, Bifidobacterium, Faecalibacterium，已被證明有助于動物模型和人類的抗癌免疫反應。
有趣的是，某些腸道細菌，如鍊黴菌WAC04685，通過體外去糖基化機制滅活抗癌藥物。微生物群落代謝化療藥物以産生有毒的次級代謝物，這将直接幹擾宿主對化療代謝的免疫反應，同時改變宿主腸道微生物群結構。
2
标準抗癌藥物—>腸道微生物群
鉑類化療，已被證明可能通過顯示細胞損傷效應和改變DNA結構來幹擾腸道微生物群。
化療藥物帶來的發炎反應
研究表明，化療藥物會損害腸上皮和粘膜屏障，每一種都會極大地改變腸道微生物群，增加感染和疾病的機率。特别是，癌症患者的化療已被證明通過ROS誘導的DNA損傷和細胞因子信号分子(NFκB途徑、IL-1β、TNF- α和IL-12)導緻腸上皮發炎和粘膜炎。
當粘膜屏障受損時，緻病菌與共生菌共存，受損上皮細胞和緻病菌分别釋放的損傷相關分子模式(DAMPs)和病原體相關分子模式(PAMPs)反過來被Toll樣受體(TLRs)識别，最終導緻發炎。
這些調節活動的機制架構包括易位、免疫調節、代謝、酶降解以及多樣性和變異減少，并被科學地認為是“定時器”架構。
研究人員确定腸道微生物組和免疫系統之間的生物互相作用是由化療後誘導的細菌易位構成的，該易位發生在淋巴器官内和腔内。
化療患者的菌群變化
對接受化療的癌症患者的人類糞便微生物群進行的16S rRNA測序顯示，雙歧杆菌屬、乳杆菌屬、韋榮球菌屬 Veillonella和糞腸球菌屬 Faecalibacterium prausnitzii 的數量減少，同時出現緻病性和發炎性艱難梭菌Clostridium difficile和糞腸球菌Enterococcus faecium。
一項針對乳腺癌幸存者的研究發現，獨特腸道微生物群的組成與癌症複發恐懼(FCR)之間存在直接關聯，這意味着化療藥物誘導的微生物群變化可能是影響FCR的原因。
生活方式和抗生素改變菌群
除了化療藥物之外，生活方式因素(包括宿主環境和飲食)的中斷已被證明會幹擾腸道微生物群的組成。生活方式因素可以通過改變微生物群落結構來破壞腸道微生物群和宿主之間的共生關系，進而導緻不利的化療效果和結果。
此外，抗生素給藥還被證明會破壞腸道微生物群，導緻對抗癌化療和免疫療法的反應減弱。是以，這些發現為未來的研究提供了一個利基領域，以了解标準化療對腸道微生物群的影響，定義精确的抗癌方案，并确定不同癌症類型的臨床結果。
04
免疫療法和天然抗癌物與菌群互作
1
癌症免疫療法和腸道菌群
目前的癌症免疫療法集中于利用特異性抗體來自我調節癌症免疫周期，這確定了應答的傳播而沒有生物中斷。
微生态的改變會中斷和削弱化學信号，導緻緻病狀态，包括與發炎相關的疾病和癌症。
無菌小鼠的免疫系統存在缺陷，包括先天免疫系統和适應性免疫系統。這種免疫是通過為模式識别而設計的受體通過PAMPs調節的，其中信号通路可以通過腸道微生物代謝物增強。
腸道微生物群對抗癌免疫反應的調節活性也與通過微生物群影響PD-L1和CTLA-4抑制劑的療效有關。當與雙歧杆菌的口服給藥相結合時，PD-L1特異性抗體療法的給藥可以顯著調節惡性良性腫瘤的發展，但在小鼠模型中惡性良性腫瘤的生長幾乎被消除。
阻斷劑療效取決于拟杆菌的存在
同樣，CTLA-4阻斷的療效取決于腸道微生物群中拟杆菌的存在。脆弱拟杆菌B. fragilis和多形拟杆菌B. thetaiotaomicron的特異性T細胞免疫應答與CTLA-4阻斷劑的療效相關，在沒有這些微生物群落的情況下，惡性良性腫瘤進展對阻斷劑具有抵抗力。
小鼠的一項研究确定了ICI功效與腸道菌群之間的聯系，其中CTLA-4和PD-1抑制劑僅能夠在共生細菌拟杆菌和雙歧杆菌存在的情況下減少惡性良性腫瘤生長。進一步的發現确定，除非用免疫治療方法治療，否則小鼠模型中的惡性良性腫瘤生長對CTLA-4抑制劑阻斷有抵抗性，這通過激活T細胞反應提高了這些抑制劑的功效。
2
天然抗癌化合物和腸道菌群
前面我們知道，癌症化療/免疫療法與腸道微生物群之間存在密切關系，而通過天然藥物預防癌症是惡性良性腫瘤學中一種很有前景的方法。天然藥物包括膳食多酚、纖維、植物雌激素和維生素D等。
膳食多酚和腸道菌群互作
膳食多酚在幾項臨床前和臨床研究中顯示出顯著的抗癌活性。腸道微生物群和膳食多酚之間的聯系是雙向的。例如，腸道微生物群能夠生物轉化膳食多酚，增加其生物利用度，膳食多酚可以通過抑制“壞”細菌的增殖和刺激“好”細菌來調節腸道微生物的組成和功能。
多酚改變腸道微生物的組成和功能，腸道微生物群産生多酚代謝物，這可能共同有助于對結直腸癌的保護作用。
表沒食子兒茶素輔助治療乳腺癌
另一項針對乳腺癌的研究表明，茶多酚-表沒食子兒茶素-3沒食子酸酯(EGCG)可顯著降低血清中血管内皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)、EGCG加放療組與單純放療組相比，金屬蛋白酶-9 (MMP9)、金屬蛋白酶-2 (MMP2)活性降低，提示EGCG對乳腺癌的輔助治療作用。
補充膳食多酚增加有益菌抑制結直腸癌
一些臨床和動物研究已經證明，當補充膳食多酚（姜黃素、白藜蘆醇、橙皮苷、綠茶多酚、花青素、異甘草素和黑樹莓花青素提取物）時，有益菌（産丁酸菌和益生菌）如乳酸杆菌和雙歧杆菌的豐度增加，這可能抑制結直腸癌。這些發現表明，腸道微生物群可以被靶向并用于潛在地改善幾種天然抗癌療法的藥代動力學反應。然而，進一步的機理研究對于闡明潛在的分子互相作用至關重要。
05
病毒與腸道微生物群的互作
1911年，人們在雞身上首次發現了病毒和癌症之間的聯系。此後發現了幾種緻癌病毒，包括：
- 卡波西肉瘤疱疹病毒(引起卡波西肉瘤和原發性滲出性淋巴瘤)；
- 人嗜T淋巴細胞病毒1(引起成人T細胞白血病和淋巴瘤)；
- 艾普斯登－巴爾病毒(引起伯基特淋巴瘤、免疫抑制相關非霍奇金淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌)；
- 丙型肝炎病毒(引起肝細胞癌和非霍奇金淋巴瘤)；
- 乙型肝炎病毒(引起肝細胞癌)；
- 默克爾細胞多瘤病毒；
- 人巨細胞病毒。
病毒促癌機制
病毒可以通過不同的機制促癌作用：
a) 直接通過誘導病毒癌蛋白或通過調節病毒DNA整合位點的宿主細胞蛋白質的表達
b) 間接通過抑制免疫系統或通過修飾宿主細胞基因組而不持續病毒DNA
緻瘤病毒以單克隆形式位于惡性良性腫瘤細胞内，而間接作用的病毒存在于惡性良性腫瘤外部。
病毒還可以引發氧化應激，損害局部組織，引起慢性發炎。
是以，病毒緻癌的直接和間接機制不一定作為單獨的途徑發生，包括肝癌和胃癌在内的某些惡性良性腫瘤依賴于這兩種機制。例如，已經觀察到乙型和丙型肝炎病毒需要兩種機制來誘導人類肝細胞癌。
最近一項研究報告了全球分布在人類腸道微生物群中的142809個非備援腸道病毒(噬菌體)基因組，證明了病毒在腸道微生物群中的重要性以及進一步研究的必要性，以認識到它們與共生微生物群的互相作用。
由于大多數感染了癌病毒的人從來不會發展成癌症，是以，微生物群被認為是影響病毒感染促進癌症發生能力增加或降低的關鍵因素。
盡管病毒在癌症和腸道微生物群中具有相關性，但大多數微生物群研究忽略了病毒，而更多地強調腸道菌群。這可能歸因于使用目前宏基因組學和生物資訊學平台發現新病毒的挑戰，可以通過開發新的病毒鑒定方法來緩解。還應進一步強調實施針對宿主中病毒互相作用（病毒-病毒、病毒-宿主、病毒-惡性良性腫瘤和病毒-腸道微生物群）的抗癌療法。
06
結 語
腸道微生物群在預防感染和維持健康中發揮重要而複雜的作用。本文重在幫助了解腸道微生物群在癌症發生、癌症治療和預後中的直接和間接作用方面。
當然，癌症中腸道微生物群的相關性和因果關系尚未得到充分了解，需要進一步的系統生物學、體内和臨床研究來闡明所涉及的複雜分子途徑。精确定義什麼是“好的”和“壞的”腸道微生物的研究也是至關重要的。
未來的臨床試驗(随機、雙盲、安慰劑對照設計)在研究腸道微生物群在癌症中的作用時，還應考慮到因年齡、性别、種族、文化和飲食以及地理位置而發生的變化。
總之，腸道微生物群在癌症的發展、治療和臨床結果中的相關性是轉化研究的一個新興領域，可以為癌症治療開辟新的途徑。
主要參考文獻：
Baffy, G., 2020. Gut Microbiota and cancer of the host: colliding interests. Tumor Microenviron. 93–107.
Camarillo-Guerrero, L.F., et al., 2021. Massive expansion of human gut bacteriophage diversity. Cell 184 (4), 1098–1109 e9.
Tao, J., et al., 2020. Targeting gut microbiota with dietary components on cancer: effects and potential mechanisms of action. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 60 (6), 1025–1037.
Eslami-S, Z., et al., 2020. Microbiome and breast cancer: new role for an ancient population. Front. Oncol. 10, 120
Jaye Kayla,Li Chun Guang,Bhuyan Deep Jyoti,The complex interplay of gut microbiota with the five most common cancer types: From carcinogenesis to therapeutics to prognoses.[J] .Crit Rev Oncol Hematol, 2021, 165: 103429.
Vivarelli, S., et al., 2019. Gut microbiota and cancer: from pathogenesis to therapy. Cancers 11 (1), 38.
Qiu, Q., et al., 2021. Exploring the emerging role of the gut microbiota and tumor microenvironment in cancer immunotherapy. Front. Immunol. 11 (3399).
Meng, C., et al., 2018. Human gut microbiota and gastrointestinal cancer. Genomics Proteomics Bioinformatics 16 (1), 33–49.
Wong, S.H., Yu, J., 2019. Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16 (11), 690–704.