引言
細胞外基質(ECM)結構和硬度的改變是癌症的标志。ECM的生物力學特性是否會影響惡性良性腫瘤反應性CD8+ T細胞的功能仍是未知的。
2024年5月13日，廈門大學周大旺、陳蘭芬及陸軍軍醫大學葉麗林共同通訊在Cell 線上發表題為“Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8+ T cell exhaustion in tumor”的研究論文，該研究發現轉錄因子(TF) Osr2整合了生物力學信号并促進惡性良性腫瘤反應性CD8+ T細胞的最終衰竭。通過偶聯T細胞受體(TCR)信号傳導和Piezo1/鈣/CREB軸介導的生物力學應力，在終末衰竭的惡性良性腫瘤特異性CD8+ T細胞亞群中選擇性地誘導Osr2表達。
一緻地，在實體瘤模型中，Osr2的缺失減輕了惡性良性腫瘤特異性CD8+ T細胞或CAR-T細胞的衰竭，而強迫Osr2的表達則加劇了它們的衰竭。從機制上講，Osr2招募HDAC3重新連接配接表觀遺傳程式，抑制細胞毒性基因表達并促進CD8+ T細胞衰竭。是以，該研究結果揭示了Osr2作為生物力學檢查點的功能，可以加劇CD8+ T細胞的衰竭，并可以靶向增強癌症免疫治療。
細胞外基質(ECM)結構和硬度的改變成為癌症的标志之一。惡性良性腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)分泌的ECM成分通過惡性良性腫瘤和基質細胞的複雜信号輸入網絡進行組織和重塑。通常，與健康組織相比，實體瘤表現出更大的ECM硬度。惡性良性腫瘤微環境(TME)和周圍基質中免疫細胞的空間分布強烈影響預後和對癌症治療的反應。降低ECM硬度可改善T細胞遷移，提高惡性良性腫瘤免疫檢查點阻斷(ICB)的療效。機械敏感離子通道(MSICs)，如degenerin/上皮鈉通道(DEG/ENaC)、瞬時受體電位(TRP)、TWIK相關的K+ 通道1 (TREK1)、跨膜通道樣(TMC)和壓電通道，以及細胞粘附分子如整合素、選擇素和鈣粘蛋白，已被證明可以感覺外部生物力學信号并将其轉化為分子信号。
模式圖（Credit: Cell）
Piezo1和Piezo2是新發現的具有高鈣親和力的MSICs，具有進化保守性，參與多種組織的發育和分化，由一系列機械刺激觸發。許多作為癌症标志的因素有助于TME中惡性良性腫瘤特異性CD8+ T細胞功能障礙。然而，實體惡性良性腫瘤中ECM硬度和細胞外生物力學線索對TME内惡性良性腫瘤特異性CD8+ T細胞的确切影響在很大程度上仍然難以捉摸。該研究發現一種轉錄因子(TF) Odd-skipped相關的2 (Osr2)，以前被認為參與腭發育、滑膜關節和骨形成，可以在受生物力學應力的惡性良性腫瘤特異性CD8+ T細胞中被選擇性地顯著誘導。Osr2不僅是必要的，而且是充分的，以程式設計耗竭的T細胞的關鍵特征，以響應生物力學應力。是以，該研究證明Osr2是一種機械反應性TF，可加重TME中CD8+ T細胞的衰竭，并表明在過繼細胞治療的工程T細胞中幹預Osr2信号傳導可能提高其對實體瘤的治療效果。
原文連結https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.023
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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