2023年度胰腺外科治療進展及焦點展望

作者：王若冰, 劉悅澤, 張太平

文章來源：中華普通外科雜志, 2024, 39(1)

摘要

胰腺外科是普通外科領域内最具挑戰性的專科。由于胰腺外科疾病種類多，手術難度高，不同病種間診療思路存在差異，仍有許多争議亟待解決。本文從胰腺炎、胰腺囊性疾病、胰腺神經内分泌惡性良性腫瘤、胰腺癌的外科治療，以及新輔助治療、輔助治療、免疫及靶向治療等方面，對2023年胰腺外科臨床與轉化研究的前沿進展進行歸納與梳理，以期進一步規範胰腺外科診治。

近年來，随着手術理念及技術的革新，胰腺外科取得了長足發展，手術安全性不斷提高，綜合治療逐漸成熟規範，患者預後逐漸提高。然而，由于胰腺疾病種類繁多，不同病種治療差異較大，許多話題現階段仍存争議。本文就2023年度胰腺外科領域的治療進展進行綜述，并對焦點問題展望，以期進一步規範胰腺疾病診治。

一、胰腺疾病的外科治療進展

（一）胰腺炎的外科治療

急性胰腺炎是外科常見的急腹症，對于急性感染壞死性胰腺炎，手術治療發揮着重要作用。2023年孫備教授團隊總結“内鏡優先、外科微創補充、開放手術托底”的急性胰腺炎外科幹預理念，對病情嚴重、複雜的急性胰腺炎患者，應在多學科協作團隊（multi-disciplinary team，MDT）模式下，根據病情的動态變化制定個體化治療政策［1, 2］。由荷蘭胰腺炎研究小組提出的“step-up approach”雖是急性胰腺炎外科幹預的主流模式，但在患者病情緊急時，我們也考慮應用“step-jump”“skip-up”“one-step”等政策。

通常慢性胰腺炎治療多遵循非手術治療、内鏡治療、外科幹預的治療理念，但手術治療在慢性胰腺炎診治中也發揮着關鍵作用，發表于JAMA Surgery雜志的研究歸納：早期手術幹預在長期疼痛管理方面優于内鏡治療，可改善生活品質，同時簡化治療流程［3］。但由于慢性胰腺炎病理變化複雜，個體差異較大，應謹慎把握手術指征。在出現難以控制的疼痛、存在可疑惡性良性腫瘤、假性動脈瘤、大血管侵蝕等情況時，應積極手術幹預，而對于大多數患者仍應将非手術治療、内鏡治療作為首選。

（二）胰腺囊性惡性良性腫瘤的外科治療

随着影像學技術的發展及篩查的普及，胰腺囊性惡性良性腫瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）檢出率逐年增高。由于PCN種類繁多，良惡性各異，手術指征仍存在争議。

在無高危因素的導管内乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）患者的随訪方面，奧克蘭大學醫學院對現有指南及高品質研究進行回顧，推薦根據IPMN大小及生長速度來明确随訪時間，即對<15 mm且年增長<2.5 mm的IPMN患者，随訪時間建議為5年；對介于16~30 mm或年增長≥2.5 mm的患者，随訪時間延長至10年。不建議對無高危因素、80歲以上的PCN患者過度監測，進而減輕對患者及醫療系統帶來的負擔［4］。同時，發表于《胃腸病學》的國際多中心研究對3 844例可疑分支胰管型IPMN（branch duct IPMN，BD-IPMN）患者進行長期監測，該研究認為對無高危因素的BD-IPMN患者，如年齡>75歲且囊腫<30 mm，或年齡>65歲且囊腫≤15 mm，均可在惡性良性腫瘤穩定5年後停止随訪［5］。由此可見，對于惡性良性腫瘤直徑較小且無高危因素的IPMN患者仍以積極随訪為主，作為外科醫師，應該牢牢把握手術幹預時機，對于此類患者應謹慎處理。

實性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）具有低度惡性，患者預後通常較好。本院總結回顧了過去20年來，SPN手術患者長期預後及術後生活品質，研究顯示僅有4.1%的手術患者術後出現局部複發或轉移，80%随訪患者表示術後生活品質并未受明顯影響［6］。由此可見，對于明确診斷的SPN患者積極采取手術幹預能夠取得良好的效果。

然而，明确診斷PCN仍有一定難度。麻省總醫院對30年間的1 290例PCN患者進行回顧，研究發現目前約1/10的良性PCN患者被誤診為惡性，而接受不必要的手術［7］。是以，進一步探索準确的術前診斷方法尤為關鍵，隻有診斷明确，治療才能有的放矢。

（三）胰腺神經内分泌惡性良性腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PanNEN）的外科治療

PanNEN存在高度異質性，多數呈緩慢生長的低度惡性，部分也可表現出高侵襲性并在早期發生轉移。

外科手術是PanNEN的重要治療手段，大多數患者預後較好，術後複發率不足15%［8］。通常根據惡性良性腫瘤的部位及大小決定具體手術方案，對于惡性程度低、惡性良性腫瘤較小的胰腺邊緣性惡性良性腫瘤，局部剜除術具有一定優勢。意大利維羅納大學的一項研究對65例PanNEN行局部剜除的患者進行随訪，雖然術後并發症發生率相對增高，但患者總體長期預後較好，術後新發糖尿病患者僅約7%［9］。但行剜除術的患者術後胰瘘風險相對較高，在圍手術期管理上應更加關注。

對小的無功能性PanNEN的處理一直存在争議。科羅拉多大學癌症中心根據惡性良性腫瘤大小對4 641例<2 cm的非轉移性無功能PanNENs進行分層分析，結果顯示手術切除可顯著延長1~2 cm無功能PanNEN患者的生存期，在年齡<65歲、無其他合并症及惡性良性腫瘤位于胰體尾部的患者中，手術治療的生存獲益更加顯著［10］。筆者認為，在臨床實踐中，我們不應隻關注惡性良性腫瘤大小，更應對其行為學特征進行評估，同時也要結合患者的主觀意願進行綜合考量。

（四）胰腺癌的外科治療進展

胰腺癌惡性程度高、預後差，5年生存率僅約12%［11］。綜合治療已成為現階段胰腺癌的主要診療模式，随着外科醫師手術水準的不斷提升，胰腺手術相關死亡率呈下降趨勢。荷蘭國家隊列研究顯示，行胰十二指腸切除術的胰腺癌患者住院死亡率已從2014—2015年的4.1%降至2018—2019年的2.4%［12］。

目前，腹腔鏡及機器人微創技術已廣泛應用于各大醫療機構的胰腺手術治療之中。多篇研究再次論證了微創手術在胰腺癌治療中的安全性及可行性［13, 14, 15］。在微創手術方式的選擇上，美國的一項研究對2014—2019年的腹腔鏡胰十二指腸切除術（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）與機器人胰十二指腸切除術（robotic pancreaticoduodenectomy，RPD）病例資料進行回顧性分析，研究發現美國RPD比例已從2014年的2.4%升至2019年的8.9%；同時，RPD在術後并發症發生率、中轉開腹率方面均已低于LPD［16］。機器人微創技術已成為胰腺手術治療的新趨勢，但手術方式的選擇仍需根據各中心的實際情況，兼顧衛生經濟學，以提高患者的獲益。相信随着技術研發創新，在突破技術成本壁壘後，RPD會成為重要的微創手術方式。對于胰腺癌是否應該行擴大淋巴結清掃，目前多項随機對照研究（randomized controlled trial，RCT）持否定态度，研究表明，擴大淋巴結清掃患者并未獲得長期生存獲益，雖然淋巴結擷取有助于惡性良性腫瘤的精準分期，但擴大清掃所伴随的創傷降低了患者的短期生存［17, 18］。

伴有血管侵犯的胰腺癌手術常需聯合血管切除重建，由于技術困難、手術風險大，目前在多數中心難以正常開展。對于侵犯腹腔動脈的局部晚期胰體尾癌，通常可采用聯合腹腔幹切除的胰體尾切除術（distal pancreatectomy with en-bloc celiac axis resection，DP-CAR）。日本的一項多中心研究，對626例DP-CAR手術病例進行回顧性分析，發現對局部進展期胰體尾癌患者DP-CAR是安全可行的手術方式，但對于靠近脾動脈分支的可切除惡性良性腫瘤，該術式并沒有明确的惡性良性腫瘤學獲益［19］。另一項來自德國海德堡大學醫學院的單中心回顧性研究也證明，DP-CAR安全有效，具有可接受的圍手術期并發症發生率及死亡率，部分患者聯合靜脈及多髒器切除後，可獲得較好的惡性良性腫瘤學預後，但這也伴随着死亡率的提高［20］。梁廷波教授團隊回顧性分析胰腺癌累及腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）的患者在接受改良的FOLFIRINOX後，行聯合自體小腸移植的胰腺癌根治術的36例患者的臨床資料，術後中位總生存期（overall survival，OS）可達14.5個月；其中2例于術後30 d内死亡，12例出現嚴重的術後不良事件（腹瀉、胃癱和腹部感染）［21］。這為局部進展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）伴動脈侵犯的患者提供了新的治療方向，但該研究手術例數較少，實際效果仍需大樣本研究證明。荷蘭的多中心研究顯示，聯合SMA的胰腺切除手術具有相當大的挑戰性，患者預後較差，對交界可切除（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）及LAPC的惡性良性腫瘤學獲益仍需進一步研究驗證［22］。對于需要血管切除重建的病例，術前需要對患者進行仔細地評估和選擇，對于手術難以實作R0切除的病例，仍應首選新輔助治療。

二、新輔助治療在胰腺癌治療中的應用

目前，新輔助治療已成為胰腺癌治療的熱點，多項高品質研究顯示，新輔助治療可降低惡性良性腫瘤負荷，提高手術切除率，這也讓衆多中晚期胰腺癌患者獲得手術治療機會，并取得明确的生存獲益。

可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）患者行新輔助治療仍存在争議。一項基于美國SWOG 1505研究、日本Perp-02/JSAP05研究、荷蘭PREPANC-1研究、意大利PACT-15研究、德國NEONAX研究等大型RCT研究的荟萃分析顯示，新輔助治療并未明顯改善RPC患者的OS及無病生存期（disease-free survival，DFS），但可提高R0切除率約20%［23, 24］。由此可見，對于RPC患者，新輔助治療尚不能取代外科手術所達到的根治效果，手術仍是首選方案。

在BRPC患者新輔助治療方面，多中心、開放标簽、随機對照的Ⅱ期臨床試驗ESPAC5在英國和德國的16個胰腺中心進行，其結果表明，與直接手術相比，8周的短期新輔助治療對BRPC患者有顯著的生存獲益，術前新輔助吉西他濱聯合卡培他濱、FOLFIRINOX治療的1年生存率分别為78%、84%，均較直接手術的39%有顯著提高［25］。

三、輔助治療在胰腺癌治療中的應用

胰腺癌術後輔助治療有助于延緩惡性良性腫瘤複發、改善患者預後，在患者可耐受的情況下，術後均建議行輔助治療。2023年美國臨床惡性良性腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上公布了NALIRI 3研究的目前結果，研究顯示伊立替康（irinotecan）脂質體聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸及奧沙利鉑的三藥化療方案（NALIRIFOX），較吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇在轉移性胰腺癌的治療方面具有優勢，可改善中位OS（11.1個月比9.2個月）及中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）（7.4個月比5.6個月）［26］。

另一項前瞻性、開放标簽、随機對照試驗對比了索凡替尼（surufatinib）聯合卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、白蛋白紫杉醇及S-1方案（NASCA）與白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱的治療效果，結果顯示，NASCA方案可改善轉移性胰腺癌患者的中位PFS（8.8個月比5.8個月），并顯著提高肝轉移患者的客觀緩解率（overall response rate，ORR）（90%比20%）［27］。目前，輔助治療仍是晚期胰腺癌治療的重要方式，上述研究在治療方面提供了新的有效選擇。

四、靶向及免疫治療在胰腺癌治療中的進展

胰腺相關靶向及免疫治療的臨床試驗正在不斷開展之中。Strickler等［28］對伴KRASG12C突變的局部晚期或轉移性胰腺癌患者采用索托拉西布（sotorasib）進行治療，在38例患者中，8例（21%）達到部分緩解，30例（79%）觀察到惡性良性腫瘤病竈縮小，未發生導緻治療中斷的嚴重不良事件。同時，KRASG12D的小分子抑制劑MRTX1133已在胰腺癌臨床前模型中成功抑制惡性良性腫瘤生長，聯合免疫治療可抑制胰腺癌複發，有望成為胰腺癌靶向治療的潛在藥物［29］。

近年來，基于個體化mRNA疫苗技術的治療方式也逐漸進入大衆視野。胰腺癌術後患者在接受阿替利珠單抗（atezolizumab）及自體RNA新抗原疫苗（autogene cevumeran）治療後，行改良FOLFIRINOX治療。研究發現，與無應答患者相比，伴T細胞擴增的免疫應答患者無複發生存期（recurrence-free survival，RFS）顯著延長［30］。

大陸的一項Ⅱ期臨床研究對胰腺癌術後立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）劑量與免疫、靶向治療間的作用進行探索，與吉西他濱相比，SBRT劑量增加可改善派姆單抗（pembrolizumab）聯合曲美替尼（trametnib）治療術後局部複發胰腺癌患者的PFS（8.6個月比5.0個月）［31］。在免疫治療探索方面，前瞻性Ⅱ期臨床研究對放化療聯合PD-1抑制劑在LAPC、BRPC患者術前治療的臨床效果及安全性進行評估，研究顯示，雖并未改善患者的生存情況，但該方案可提高手術R0切除率［32］。該研究入組患者較少，結論仍有待後續結果支援。以靶向治療和免疫治療為基礎的個體化治療方案仍是未來的研究發展方向。

五、結語

胰腺外科至今已經曆百餘年發展，随着手術醫師水準的不斷提高，手術安全性得到明顯提升。現階段，胰腺外科已進入微創時代，在各級醫院均有開展，由于胰腺手術的特殊性和複雜性，仍應牢牢把握手術指征，以患者利益最大化為目标。2023年國内外發表了多篇高品質研究，在胰腺良惡性疾病的診治研究等方面，相對以往有較大進步，大陸也在胰腺外科治療領域的推進中發揮着關鍵作用。在手術治療的基礎上，應結合新輔助治療、輔助治療、靶向治療及免疫治療等綜合治療方式，以期為患者預後帶來更大的獲益。希望在不久的将來，我們能一同見證胰腺癌治療的新突破！

參考文獻

[1]

白睿, 魯天麒, 孫備. 急性胰腺炎外科幹預政策的演變與進展[J].中華外科雜志,2023,61(7):556-561. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20221209-00520.

[2]

MaurerLR, FagenholzPJ. Contemporary surgical management of pancreatic necrosis[J]. JAMA Surg, 2023,158(1):81-88. DOI: 10.1001/jamasurg.2022.5695.

[3]

CohenSM, KentTS. Etiology, diagnosis, and modern management of chronic pancreatitis: a systematic review[J]. JAMA Surg, 2023,158(6):652-661. DOI: 10.1001/jamasurg.2023.0367.

[4]

PetrovMS. When to stop surveillance: pancreatic cysts[J]. Am J Gastroenterol, 2023,118(3):440-442. DOI: 10.14309/ajg.0000000000002178.

[5]

MarchegianiG, PolliniT, BurelliA, et al. Surveillance for presumed BD-IPMN of the pancreas: stability, size, and age identify targets for discontinuation[J]. Gastroenterology, 2023,165(4):1016-1024.e5. DOI: 10.1053/j.gastro.2023.06.022.

[6]

LiuQ, DaiM, GuoJ, et al. Long-term survival, quality of life, and molecular features of the patients with solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a retrospective study of 454 cases[J]. Ann Surg, 2023,278(6):1009-1017. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005842.

[7]

RoldánJ, HarrisonJM, QadanM, et al. Evolving trends in pancreatic cystic tumors: a 3-decade single-center experience with 1 290 resections[J]. Ann Surg, 2023,277(3):491-497. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005142.

[8]

PulvirentiA, JavedAA, MichelakosT, et al. Recurring pancreatic neuroendocrine tumor: timing and pattern of recurrence and current treatment[J]. Ann Surg, 2023,278(5):e1063-e1067. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005809.

[9]

GiulianiT, De PastenaM, PaiellaS, et al. Pancreatic enucleation patients share the same quality of life as the general population at long-term follow-up: a propensity score-matched analysis[J]. Ann Surg, 2023,277(3):e609-e616. DOI: 10.1097/SLA.0000000000004911.

[10]

SugawaraT, Rodriguez FrancoS, KirschMJ, et al. Evaluation of survival following surgical resection for small nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors[J]. JAMA Netw Open, 2023,6(3):e234096. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.4096.

[11]

SiegelRL, MillerKD, WagleNS, et al. Cancer statistics, 2023[J]. CA Cancer J Clin, 2023,73(1):17-48. DOI: 10.3322/caac.21763.

[12]

SuurmeijerJA, HenryAC, BonsingBA, et al. Outcome of pancreatic surgery during the first 6 years of a mandatory audit within the Dutch Pancreatic Cancer Group[J]. Ann Surg, 2023,278(2):260-266. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005628.

[13]

KorrelM, JonesLR, van HilstJ, et al. Minimally invasive versus open distal pancreatectomy for resectable pancreatic cancer (DIPLOMA): an international randomised non-inferiority trial[J]. Lancet Reg Health Eur, 2023,31:100673. DOI: 10.1016/j.lanepe.2023.100673.

[14]

ScholtenL, KlompmakerS, Van HilstJ, et al. Outcomes after minimally invasive versus open total pancreatectomy: a pan-european propensity score matched study[J]. Ann Surg, 2023,277(2):313-320. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005075.

[15]

MüllerPC, BreuerE, NickelF, et al. Robotic distal pancreatectomy: a novel standard of care? Benchmark values for surgical outcomes from 16 international expert centers[J]. Ann Surg, 2023,278(2):253-259. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005601.

[16]

KhachfeHH, NassourI, HammadAY, et al. Robotic pancreaticoduodenectomy: increased adoption and improved outcomes: is laparoscopy still justified?[J]. Ann Surg, 2023,278(3):e563-e569. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005687.

[17]

WangW, LouW, XuZ, et al. Long-term outcomes of standard versus extended lymphadenectomy in pancreatoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: a Chinese multi-center prospective randomized controlled trial[J]. J Adv Res, 2023, 49: 151-157. DOI: 10.1016/j.jare.2022.09.011.

[18]

LinQ, ZhengS, YuX, et al. Standard pancreatoduodenectomy versus extended pancreatoduodenectomy with modified retroperitoneal nerve resection in patients with pancreatic head cancer: a multicenter randomized controlled trial[J]. Cancer Commun (Lond), 2023, 43(2): 257-275. DOI: 10.1002/cac2.12399.

[19]

NakamuraT, OkadaKI, OhtsukaM, et al. Insights from managing clinical issues in distal pancreatectomy with en bloc coeliac axis resection: experiences from 626 patients[J]. Br J Surg, 2023, 110(10): 1387-1394. DOI: 10.1093/bjs/znad212.

[20]

LoosM, KhajehE, MehrabiA, et al. Distal pancreatectomy with En Bloc celiac axis resection (DP-CAR) for locally advanced pancreatic cancer: a safe and effective procedure[J]. Ann Surg, 2023, 278(6): e1210-e1215. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005866.

[21]

LiangT, ZhangQ, WuG, et al. Radical resection combined with intestinal autotransplantation for locally advanced pancreatic cancer after neoadjuvant therapy: a report of 36 consecutive cases[J]. Ann Surg, 2023, 278(5): e1055-e1062. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005797.

[22]

StoopTF, MackayTM, BradaL, et al. Pancreatectomy with arterial resection for periampullary cancer: outcomes after planned or unplanned events in a nationwide, multicentre cohort[J]. Br J Surg, 2023, 110(6): 638-642. DOI: 10.1093/bjs/znac353.

[23]

Uson JuniorP, Dias E SilvaD, de CastroNM, et al. Does neoadjuvant treatment in resectable pancreatic cancer improve overall survival? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. ESMO Open, 2023, 8(1): 100771. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100771.

[24]

SeufferleinT, UhlW, KornmannM, et al. Perioperative or only adjuvant gemcitabine plus nab-paclitaxel for resectable pancreatic cancer (NEONAX)-a randomized phase Ⅱ trial of the AIO pancreatic cancer group[J]. Ann Oncol, 2023,34(1):91-100. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.09.161.

[25]

GhanehP, PalmerD, CicconiS, et al. Immediate surgery compared with short-course neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine, FOLFIRINOX, or chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic cancer (ESPAC5): a four-arm, multicentre, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023,8(2):157-168. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00348-X.

[26]

O'ReillyEM, MelisiD, MacarullaT, et al. Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): 12- and 18-month survival rates from the phase 3 NAPOLI 3 trial[J]. J Clin Oncol,2023. 41(suppl 16): 4006. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4006.

[27]

DaiGH, JiaR, SiHY, et al. A phase 1b/2 study of surufatinib plus camrelizumab, nab-paclitaxel, and S-1 (NASCA) as first-line therapy for metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC)[J]. J Clin Oncol, 2023. 41(suppl 16): 4142. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4142.

[28]

StricklerJH, SatakeH, GeorgeTJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-mutated advanced pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2023, 388(1): 33-43. DOI: 10.1056/NEJMoa2208470.

[29]

KempSB, ChengN, MarkosyanN, et al. Efficacy of a small-molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer[J]. Cancer Discov, 2023, 13(2): 298-311. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1066.

[30]

RojasLA, SethnaZ, SoaresKC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023, 618(7963): 144-150. DOI: 10.1038/s41586-023-06063-y.

[31]

ZhuX, LiuW, CaoY, et al. Effect of stereotactic body radiotherapy dose escalation plus pembrolizumab and trametinib versus stereotactic body radiotherapy dose escalation plus gemcitabine for locally recurrent pancreatic cancer after surgical resection on survival outcomes: a secondary analysis of an open-label, randomised, controlled, phase 2 trial[J]. EClinicalMedicine, 2023,55:101764. DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101764.

[32]

DuJ, LuC, MaoL, et al. PD-1 blockade plus chemoradiotherapy as preoperative therapy for patients with BRPC/LAPC: a biomolecular exploratory, phase Ⅱ trial[J]. Cell Rep Med, 2023, 4(3): 100972. DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.100972.