衰老，作為生命的必然階段，引發了人們廣泛的關注。為何會衰老？這一過程能否減緩或“逆轉”？科技的進步和生命科學的發展，讓我們對衰老有了更深入的了解。衰老機制和幹預政策的研究，正成為健康領域的重點，各種幹預措施為延緩衰老提供了新的研究方向和希望。
我們為什麼會衰老——衰老相關基因發揮着重要作用
在回答這個問題前，我們首先要知道衰老是什麼。生物學上，衰老是指“生理能力完整性的逐漸喪失”，這是随着年齡增長，細胞、組織和器官功能逐漸退化的過程。由于衰老的過程複雜而多元，影響衰老的因素也極其多樣。從微觀上看，細胞分裂次數的限制、端粒的縮短、基因表達的改變等都會導緻細胞功能的衰退；從宏觀上看，環境因素、生活習慣、遺傳背景等也都影響着衰老的程序。
近年來，科技和生物醫學的進步讓我們更了解基因組在衰老中的核心作用。作為生物體遺傳資訊的基石，基因組猶如一部精确的密碼本，指導着生物體生命周期的各個環節，從生長到發育，無一不受到其精細調控。在人體記憶體在衆多與衰老息息相關的基因，它們在衰老過程中發揮着舉足輕重的作用。舉例來說，人類基因組中存在一些專門負責細胞修複和再生功能的基因。當這些基因的表達出現異常時，細胞的自我修複能力便會受到損害，進而導緻衰老速率加快。此外，端粒——染色體末端的非編碼重複序列，扮演着保護遺傳資訊的重要角色，防止其在細胞分裂過程中丢失。然而，随着細胞分裂次數的增加，端粒會逐漸縮短，當其縮短到一定程度時，細胞便會停止分裂，最終走向凋亡。可見，基因組在衰老中扮演着關鍵角色，對其開展深入研究，無疑是解開衰老之謎的關鍵所在，為我們了解并應對衰老提供了科學依據。
在人類基因組中，非編碼序列約占比98%，素有“暗物質”之稱，然而，受限于研究模型和技術方法等因素，以往的衰老研究多集中于蛋白編碼基因，較少關注非編碼序列，人們對非編碼序列在衰老過程中可能發揮的作用也知之甚少。是以，為了填補衰老研究中非編碼序列的這部分空缺，中國科學院有關研究團隊開展的“衰老過程中内源性逆轉錄病毒複活驅動衰老”項目，首次發現内源性逆轉錄病毒（ERV）在細胞衰老過程中被再度激活，揭示了人類基因組中ERV複活驅動衰老的分子機制，并基于此提出阻斷ERV複活及擴散以實作延緩衰老的多元幹預政策，開創了衰老研究的新範式，研究成果入選2023年度“中國科學十大進展”。
發現衰老元兇——内源性逆轉錄病毒“複活”
病毒與生物的互相作用是一場持久戰。ERV便是數百萬年前古病毒入侵生物體并整合到基因組中留下的遺迹。在漫長的歲月中，大量ERV遺傳資訊攻入人類基因組并被俘獲，經過數次突變、缺失後以非編碼序列的身份潛伏下來，占據了人類基因組的8%，成為我們重要的基因記憶。一般情況下，ERV像是一座死火山，在表觀遺傳的嚴密調控下處于沉默狀态，但是在特定的發育階段以及某些疾病中，ERV會脫離管控而被再度激活。那麼，這座死火山是否會在衰老過程中突然爆發，又對我們的衰老發揮了怎樣的作用？ERV古病毒的複活是否能作為度量我們生物學年齡的标志物，又能否成為我們幹預衰老的分子靶标呢？
針對以上問題，研究團隊搭建了多角度的系統性衰老研究體系（包括兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、複制性衰老、生理性衰老的人間充質幹細胞模型、人成纖維細胞衰老模型，以及小鼠、食蟹猴和人的生理及病理性多器官衰老模型），同時利用了高通量轉錄本測序、全基因組DNA甲基化測序等技術，成功在多種生物的衰老細胞中檢測到了ERV轉錄本、蛋白以及病毒樣顆粒的顯著增加，證明了ERV會在衰老過程中複活，而且是跨物種、多器官衰老過程中的共同特征。在此基礎上，團隊又利用CRISPR/Cas9介導的基因靶向激活技術操控ERV的表達水準，發現激活ERV可以主動加速細胞衰老，初步證明了ERV複活不僅是衰老過程的特征，也是衰老的關鍵驅動力。同時，針對導緻ERV複活的潛在調控機制進行了探究，研究發現表觀遺傳改變可能是驅動ERV複活，進而翻譯出病毒蛋白、包裝成為病毒樣顆粒的主要原因。
我們可以把ERV比作潘多拉魔盒，表觀遺傳調控就是盒子上的鎖鍊，如果表觀遺傳在衰老過程中變化失效，就會釋放出盒底的惡魔——ERV，而ERV會反過來編碼成蛋白形成病毒樣顆粒，加劇機體的衰老程序。
是以，衰老會釋放ERV，而ERV又會促進衰老，那麼這一過程的具體機制又是什麼呢？我們進一步針對ERV加速衰老的機制，也就是“潘多拉魔盒”ERV究竟如何誘導衰老展開了研究。結果發現，複活的ERV主要通過兩種途徑加速細胞、器官乃至機體的衰老：一方面，衰老細胞中ERV的反轉錄産物通過激活cGAS-STING天然免疫通路誘發細胞衰老和慢性發炎；另一方面，衰老細胞釋放的ERV病毒樣顆粒通過旁分泌或體液介導的方式在細胞、組織、器官間有效傳遞并放大衰老信号，最終使年輕細胞受到感染而老化。
這項工作在世界範圍内首次定義了衰老誘導的内源性逆轉錄病毒複活（AIR-ERV）可以作為細胞、器官乃至機體衰老的驅動力及度量标志物，揭示了ERV複活促進機體衰老的兩種途徑，為我們了解衰老的程式化和傳染性提供了新的科學架構，在衰老健康領域具有重要的意義。
我們如何可以老得慢一些——發展衰老幹預新措施
長生不老、壽與天齊想必是許多人共同的願望。既然ERV能夠促進衰老，那麼能否通過抑制ERV表達或其他幹預措施讓我們成功實作“長生不老”“青春永駐”呢？很遺憾，答案是否定的。生老病死是正常的生命周期，而衰老是其中不可避免的一個階段，科學家們的研究目标并非讓人們避免衰老，而是延緩衰老，壓縮與衰老相關的疾病發生的視窗期，讓人們能夠在健康狀态下“老而不衰”，以獲得更高的生活品質。
ERV驅動衰老機制的研究為我們認識衰老、開發衰老幹預措施提供了一條嶄新的思路，也為老年疾病的防治帶來了新的希望。通過對古病毒潛伏、複活、細胞間傳遞等生命周期的不同環節進行深度解析，團隊開發出了可抑制ERV古病毒複活以及清除病毒樣顆粒的新型衰老幹預政策，其能夠有效延緩甚至逆轉細胞、器官乃至機體的衰老狀态。除此之外，通過對人類基因組中蛋白質編碼區域的系統篩查，還發現了可重新開機人類幹細胞、運動神經元和心肌細胞活力，同時逆轉關節、脊髓及心髒衰老的新型分子靶标SOX5、CHIT1和SIRT2，并據此建構出一系列創新性衰老幹預技術，為人類衰老的科學評估和預警、衰老及其相關疾病的防治提供了重要線索。未來，随着衰老領域研究的不斷發展與突破，衆多衰老幹預措施的開發應用必将成為我們延緩衰老、減少老年疾病的助力，幫助更多人享受到健康、長壽的生活。
在當今社會，人口老齡化已成為一個嚴峻的挑戰。積極應對人口老齡化不僅是新時代的國家戰略和使命，更是保障人民享有健康生活的迫切需求。未來我們将聚焦衰老及衰老相關疾病的重大科學問題，力求在相關機制和幹預研究上取得新的突破。一方面，圍繞ERV古病毒等新型靶标的前期工作，進一步豐富和細化衰老的機制研究；另一方面，開發和整合衰老研究的新模型、新技術，發展精準、高效、安全的衰老幹預方法，探究建立衰老和增齡相關疾病的臨床幹預方案和效果評價體系，為提升大陸在衰老研究領域的國際競争力、保障國家人口健康安全貢獻力量。（作者機關：中國科學院動物研究所）