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整理丨Key
小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中惡性程度最高、預後最差的一種病理類型，其增殖率高，易發生轉移。盡管近幾年受益于免疫治療，SCLC預後有所改善，但仍不能滿足臨床需求。2024年4月26日，2024年CSCO指南會于山東濟南盛大召開。來自吉林省惡性良性腫瘤醫院的柳影教授對《2024年CSCO小細胞肺癌診療指南》内科部分（以下簡稱指南）更新要點進行解讀，本文将做一彙總歸納。
首先，柳影教授講到，2024年指南的架構與往年一緻，内容上緊跟目前國内外SCLC診療的前沿進展和成果，從更新内容可以看出目前SCLC治療更加趨于精準化，且在治療模式優化和創新方面已經取得了較大的進步。
一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）更新要點
▌更新一：新增“替雷利珠單抗+依托泊苷+卡鉑或順鉑 4周期後替雷利珠單抗維持治療”，III級推薦，1A類證據；
▌更新二： 新增“特瑞普利單抗+依托泊苷+卡鉑或順鉑4-6周期後特瑞普利單抗維持治療”，III級推薦，1A類證據。
表1 廣泛期SCLC一線治療新增Ⅲ級推薦
此次調整是基于RATIONALE-312研究[1]和EXTENTORCH研究[2]。RATIONALE-312研究是一項替雷利珠單抗聯合标準化療與安慰劑聯合标準化療一線治療ES-SCLC患者的Ⅲ期随機對照研究，主要研究終點是總生存期（OS），次要研究終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）和安全性。結果提示替雷利珠單抗+化療将患者中位OS延長至15.5個月，實作生存顯著提升，替雷利珠單抗+化療組2年OS率為33%，3年OS率達到25%。
圖1 RATIONALE-312研究結果
EXTENTORCH研究[2]是一項随機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，旨在探索特瑞普利單抗聯合依托泊苷及鉑類對比安慰劑聯合依托泊苷及鉑類一線治療ES-SCLC的有效性和安全性。結果顯示，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組顯著改善了PFS與OS。基于EXTENTORCH研究的陽性結果，國家藥品監督管理局（NMPA）已受理特瑞普利單抗聯合依托泊苷和鉑類用于ES-SCLC一線治療的新适應證上市申請。
圖2 EXTENTORCH研究PFS資料
圖3 EXTENTORCH研究OS資料
▌更新三：新增注釋：ETER701研究結果，安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+化療一線治療ES-SCLC。
ETER701研究[3]是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，符合條件的ES-SCLC患者被随機配置設定（1：1：1）接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷/卡鉑（EC）或安慰劑+安羅替尼或安慰劑+EC，進行4個21天周期的治療。安羅替尼組的中位PFS顯著長于EC組，安羅替尼組的中位OS為13.3個月，EC組為11.9個月。3級或以上治療相關不良事件的發生率分别為94.3%和87.0%，5級為2.5%和1.6%。
圖4 ETER701研究結果
▌更新四：小細胞肺癌新增注釋：CAPSTONE-1研究3年OS結果；IMpower133的擴充研究（IMbrella A）；ORIENTAL研究。
CAPSTONE-1研究[4]是一項随機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床研究，旨在驗證阿得貝利單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療一線治療ES-SCLC的療效與安全性。結果顯示阿得貝利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的中位OS達15.3個月，3年OS率達21.1%，是對照組的2倍，讓1/5的患者生存期超過了3年。
圖5 CAPSTONE-1研究結果
在III期IMpower133臨床試驗[5]中，相較于安慰劑+卡鉑/依托泊苷（P+CE），阿替利珠單抗+卡鉑/依托泊苷（A+CE）作為一線治療，在ES-SCLC患者中改善了OS和PFS。在IMpower133研究結束時，接受A+CE治療的患者有資格參加Ⅳ期單臂延伸和長期觀察研究IMbrella A。結果顯示共有18名來自IMpower133的A+CE組的患者被納入了IMbrella A研究。A+CE組的5年OS率為12%，提示着A+CE方案可以使患者獲得長達5年的持久生存獲益。
圖6 IMpower133和IMbrella A的生存曲線
ORIENTAL研究[6]療效分析資料顯示，度伐利尤單抗+化療一線治療，可使大陸ES-SCLC患者的中位OS達到14.8個月，大多數亞組可實作獲益，且患者1年和2年OS率分别為60.8%和26.2%。此研究結果為度伐利尤單抗聯合化療一線治療中國廣泛期SCLC提供了可靠的真實世界證據支援。
圖7 ORIENTAL研究OS資料
圖8 ORIENTAL研究PFS資料
複發SCLC更新要點
注釋部分更新:
■更新一：蘆比替丁聯合免疫檢查點藥物
①LUPER研究（蘆比替丁聯合帕博利珠單抗治療複發SCLC的I/II期研究）；
②2SMALL研究（蘆比替丁聯合阿替利珠單抗二線治療ES-SCLC的I/II期研究）
LUPER研究[7]是一項關于蘆比替丁+帕博利珠單抗治療小細胞肺癌的前瞻性、開放标簽、非對照、多中心I/II期研究。本研究共納入28例患者，中位随訪時間為5.7個月。ORR為46.4%，2名患者為完全緩解（CR），11名患者為部分緩解（PR），4名患者為疾病穩定（SD）且≥12周。中位DoR為11.4個月，2名患者的持久反應>12個月。中位PFS為5.3個月，中位OS為11.1個月。此研究結果顯示蘆比替丁+帕博利珠單抗在小細胞肺癌的二線治療中是有效的，具有可控的安全性。
2SMALL[8]是一項Ⅰ/Ⅱ期兩階段研究，旨在評估蘆比替丁聯合阿替利珠單抗二線治療SCLC的安全性、耐受性和有效性。結果示26例患者中15例發生客觀緩解，包括2例CR，13例PR，總體ORR為57.69%。6例SD，3例疾病進展，疾病控制率（DCR）為84.61%。中位PFS為4.93個月，該聯合方案有效地激活了免疫系統抗惡性良性腫瘤的Ⅰ型IFN信号通路，為蘆比替丁聯合免疫治療提供了理論依據。
■更新二：針對惡性良性腫瘤細胞的DLL3抗體和T細胞的CD3的雙特異性T細胞連接配接器Tarlatamab治療複發SCLC
DeLLphi-301研究[9]是一項治療複發性SCLC的II研究，共有220例接受過鉑類化療和至少一種其他治療方案的複發性SCLC患者，接受了10mg或100mg的Tarlatamab治療，每2周一次。中位随訪時間為10.6個月，劑量為10mg時，ORR為40.0%，mPFS為4.9個月，mOS為14.3個月，mDoR未達标，其中57.5%的參與者反應持續6個月或更長時間，55.0%的參與者仍在持續反應。
■更新三：靶向B7-H3（CD276）的抗體偶聯藥物DS-7300
靶向B7-H3的ADC藥物在SCLC中顯示良好的治療潛力，I-DXd（DS-7300）是一種靶向B7-H3（CD276）的ADC藥物。I/II期DS7300-A-J101研究[10]顯示，I-DXd用于經治的ES-SCLC顯示穩健和持久的療效，亞組分析結果顯示，I-DXd的ORR達52%，中位PFS達5.6個月，中位OS達12.2個月。
■更新四：靶向PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體PM8002聯合紫杉醇治療複發SCLC的2期研究結果
PM8002（抗PD-L1xVEGF-A雙特異性）聯合紫杉醇作為SCLC二線治療的中心單臂II期研究，主要終點包括ORR，治療相關不良事件（TRAEs），次要終點包括：DCR，DoR，PFS和OS. 該研究結果顯示總體患者的PFS為5.5個月，6個月PFS率為61.1%，DoR為10.0個月，未接受免疫治療的患者的PFS為5.9個月，6個月的PFS率為50.0%，DoR為10.0個月，接受過免疫治療的患者的PFS為3.9個月，6個月的PFS率為78.6%，DoR為2.6個月。
■更新五：B和T淋巴細胞衰減因子（BTLA）抑制劑Tifcemalimab聯合特瑞普利單抗I/II期研究結果
該研究評估了Tifcemalimab聯合特瑞普利單抗治療的安全性和抗惡性良性腫瘤活性，共納入43例既往治療失敗的難治性ES-SCLC患者，中位年齡為60.0歲，至資料截至日，中位随訪時間為12.1周。結果顯示38例療效可評估患者中，ORR為26.3%，DCR為57.9%。其中既往接受過免疫治療的患者ORR為8.3%，未經免疫治療的患者ORR達40.0%。
SCLC支援治療更新要點
▎更新一：廣泛期SCLC一線治療：“曲拉西利或G-CSF（含鉑化療±免疫檢查點抑制劑前預防應用）”，由“II級推薦，2A類證據”改為“I級推薦，1A類證據”；
▎更新二：複發SCLC二線治療：曲拉西利複發SCLC中，“2A類證據”修改為“1A類證據”。
此部分的更新是基于TRACES研究[11]，該研究證明了化療前使用曲拉西利可以提高中國廣泛期SCLC患者對于化療的耐受性。曲拉西利的骨髓保護效果主要展現在：①化療前給予曲拉西利可顯著縮短第1 周期嚴重中性粒細胞減少（SN）持續時間以及顯著降低SN的發生率；②曲拉西利還可以減少發熱性中性粒細胞降低（FN）的發生率以及3-4級血液學毒性的發生率。
遠處轉移性支氣管肺/胸神經内分泌惡性良性腫瘤更新要點
▎更新：新增“度伐利尤單抗聯合曲美木單抗後線治療”，III級推薦。【用于“IV期臨床顯著的惡性良性腫瘤負荷和低級别（典型類癌）或進展期征象或中級别（不典型類癌）或出現症狀”。】
此部分的更新是基于DUNE試驗[12]結果，該研究旨在評估度伐利尤單抗（抗PD-L1）和tremelimumab（抗CTLA-4）聯合治療在晚期神經内分泌惡性良性腫瘤（NENs）患者特定隊列中的潛在活性和安全性。在研究人員的試驗和先前涉及低級别NEN的報告中，通過免疫療法實作的DoR短于最近報道的靶向治療（如侖伐替尼）的DoR，中位DoR為21.5個月。中位總體PFS為5.3個月。
圖9 DUNE試驗結果
小
結
最後，柳影教授總結到：“2024年CSCO SCLC診療内科部分在廣泛期SCLC一線免疫治療和複發SCLC治療等幾個方面進行了更新，也更新了骨髓保護劑及新靶向新機制藥物在複發SCLC的研究進展。本次更新來自中國的研究資料比重是曆年最高的，讓中國SCLC思者較國外相比有了更多、更優的治療選擇，符合大陸SCLC診療實際，同時也涵蓋了國際研究最新結果，讓我們的SCLC指南與國際接軌。随着SCLC發生機制的研究及免疫治療、多靶點抗血管藥物、新靶點新機制藥物在SCLC中不斷探索和獲得突破，SCLC已建立了新的治療格局。”
參考資料：
[1]Cheng Y, Fan Y, Zhao Y, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.
[2]2023 ESMO. LBA93.
[3]Ying Cheng , et al. Anlotinib plus Etoposide/Carboplatin (EC) versus Placebo plus EC in First-line Therapy for Extensive-stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC): A Randomized, Double-blind, Parallel controlled, Phase III Trial ( ETER 701). 2024 ELCC abstr196MO.
[4]Ying Cheng. 2023 ESMO IO. #84P
[5]Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated overall survival and PD-L1 subgroup analysis of patients with extensive-stage small-cell lung cancer treated with atezolizumab, carboplatin, and etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630.
[6]Cheng Y,Wang J,Yu Y,et al.103P Phase IIIb study of durvalumab plus platinum-etoposide in first-line treatment of Chinese extensive-stage small cell lung cancer(ORIENTAL):Preliminary safety and efficacy results[J].Immuno-Oncology and Technology,2022,16(Supplement 1):100207.
[7]A. Calles Blanco, et al. Lurbinectedin (LUR) in combination with pembrolizumab (PBL) in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The phase I/II LUPER study. 2023 ESMO abstr 1989MO.
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[9]Tarlatamab Shows Promise for Small Cell Lung Cancer.https://www.medscape.com/viewarticle/998558.
[10]Johnson M, Awad M, Koyama T, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. 2023 WCLC. OA05.05.
[11]CHENG Y, et al. Myeloprotection with Trilaciclib in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Receiving Standard Chemotherapy( TRACES). 2022 WCLC, Abstract EP08.02-078.
[12]Capdevila, J., Hernando, J., Teule, A. et al. Durvalumab plus tremelimumab for the treatment of advanced neuroendocrine neoplasms of gastroenteropancreatic and lung origin. Nat Commun 14, 2973 (2023).
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責任編輯：Sheep
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