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PARP抑制劑未來治療政策，路在何方？
撰文丨Lily
多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑是一類利用合成緻死效應來靶向DNA損傷修複缺陷惡性良性腫瘤的新型靶向藥物，也是第一款能夠改善遺傳性惡性良性腫瘤患者預後的靶向治療，徹底改變了種系BRCA1/2（gBRCA1/2）相關乳腺癌的治療。
近日，JAMA Oncology線上發表重磅綜述——“PARP Inhibitors for Breast Cancer Treatment”，全面梳理了PARP抑制劑治療乳腺癌的現有臨床證據和最新研究進展，并深入探讨了耐藥問題應對與未來研究方向。
圖1 研究首頁截圖
PARP抑制劑臨床應用現狀
在未經篩選的乳腺癌患者中，約5%的患者存在緻病性gBRCA1/2基因突變。三陰性乳腺癌（TNBC）、具有乳腺癌或卵巢癌家族史、年齡較輕患者中，該突變頻率較高。攜帶gBRCA1變異的患者主要為TNBC，而攜帶gBRCA2變異的患者則傾向于發展為雌激素受體（ER）陽性乳腺癌。目前，已研發出多種PARP抑制劑，并在乳腺癌患者中進行了相關研究。
表1 已完成的PARP抑制劑治療乳腺癌的關鍵臨床試驗
圖2 OlympiAD、EMBRACA和OlympiA注冊III期試驗中觀察到的單劑PARP抑制劑最常見的不良反應
▌晚期乳腺癌
①維利帕尼
盡管PARP抑制劑與化療的聯用在臨床前模型中具有協同活性，但大多數臨床研究因毒性效應（特别是血液學毒性）而提前中止。維利帕尼是第一代PARP抑制劑中的例外，在II期BROCADE研究中與卡鉑+紫杉醇聯用時被證明是安全有效的，并在III期BROCADE3試驗中改善了無進展生存期（PFS）（HR=0.71；P =0.002），總生存期（OS）尚未成熟但已呈數值上的優勢。對于停止化療但未進展的患者，研究顯示繼續使用單劑維利帕尼的維持效果優于安慰劑。
②他拉唑帕利
在III期EMBRACA試驗中，他拉唑帕利改善了gBRCA1/2變異患者的PFS和客觀緩解率（ORR），但未改善總生存期。PARP抑制劑治療可顯著改善患者生活品質并延遲惡化時間。
③奧拉帕利
在III期OlympiAD試驗中，奧拉帕利較傳統治療對于已接受二線化療的gBRCA1/2變異乳腺癌患者，顯示更優的PFS（HR=0.58；P<0.001)和ORR（59.9% vs 28.8%），安全性更好。
PARP抑制劑的活性依賴于HRR途徑受損時的合成緻死性，但在無gBRCA1/2改變的HRD或BRCAness惡性良性腫瘤中的研究尚未顯示其益處。這表明gBRCA1/2改變驅動的惡性良性腫瘤與其他HRR改變之間存在生物學差異。在TBCRC 048研究中，奧拉帕尼為攜帶gPALB2（82%）或sBRCA1/2（50%）改變患者帶來較高ORR。在RUBY試驗中，僅5例（13.5%）攜帶sBRCA1/2改變或HRD陽性的轉移性乳腺癌患者從Rucaparib中獲益。需要進一步研究以确定可能受益于PARP抑制劑的患者的預測性生物标志物。
▌早期乳腺癌
①他拉唑帕利
在II期NEOTALA試驗中，他拉唑帕利24周新輔助治療攜帶gBRCA1/2變異的TNBC患者，病理完全緩解（pCR）率達到53%，與免疫檢查點抑制劑前以蒽環類紫杉烷為基礎的新輔助方案相似。
②尼拉帕利
在另一小型試點研究中，尼拉帕利新輔助治療ER陽性和TNBC患者的pCR率為40%。其他PARP抑制劑單藥新輔助治療的II期研究也在開展中（NCT05498155和NCT05582499）。
③維利帕尼
繼在晚期治療中取得可靠的安全性資料，維利帕尼聯合化療方案在早期乳腺癌中進行了探索。然而，在III期BrighTNess試驗中，維利帕尼+紫杉醇+卡鉑或紫杉醇+卡鉑新輔助治療II至III期TNBC患者的pCR率和無事件生存率相似。在攜帶gBRCA1/2變異患者亞組中，兩組的pCR率分别為57%和50%，引發了對加入PARP抑制劑效果的質疑。
④奧拉帕利
在II期GeparOLA試驗中，低劑量奧拉帕利+紫杉醇或卡鉑+紫杉醇新輔助治療的pCR率（55.1% vs 48.6%）和長期結果（4年侵襲性無病生存率：76% vs 88.5%）相似。在ER陽性亞組中，奧拉帕利+紫杉醇的耐受性更好，pCR率為52.6%。而探索奧拉帕利（150 mg，BID，第3天至第14天）聯合卡鉑+紫杉醇新方案效果的II/III期PARTNER試驗（NCT03150576）正在進行中。
在輔助治療中，III期OlympiA試驗評估了在攜帶gBRCA1/2變異的高危ERBB2陰性乳腺癌患者中，化療後奧拉帕利與安慰劑1年治療的療效。結果顯示，奧拉帕利降低了複發風險（4年侵襲性無病生存率，83% vs 75%；HR=0.63；P<0.001)，并降低了32%的死亡風險（4年總生存率，90% vs 86%；HR=0.68；P=0.01)。
表2 正在進行的PARP抑制劑治療早期乳腺癌關鍵研究
PARP抑制劑未來治療政策
盡管PARP抑制劑為gBRCA1/2相關乳腺癌患者帶來獲益，而像在其他惡性良性腫瘤類型（例如卵巢癌）中觀察到的長期療效卻很少見，耐藥亦往往無可避免。針對已知的耐藥機制，包括HRR活性恢複，PARP捕獲受損，複制叉穩定，藥物外排增加或替代途徑過度激活，尚缺乏有效政策以克服。臨床前資料顯示，新型聯合方案或對産生單藥PARP抑制劑耐藥性的惡性良性腫瘤有效。
■新型聯合方案
①免疫治療聯合PARP抑制劑
PARP抑制導緻的未修複DNA損傷可調節惡性良性腫瘤免疫微環境，包括形成新抗原和誘導幹擾素相關基因（如程式性細胞死亡配體-1，PD-L1）。臨床前模型證明，PARP抑制劑聯合免疫治療可增強免疫反應，協同抑制惡性良性腫瘤生長。
在TOPACIO試驗中，尼拉帕利+帕博利珠單抗治療初治轉移性TNBC患者的ORR為21%，且sBRCA1/2變異和PD-L1陽性惡性良性腫瘤患者ORR更高（分别為47%和32%）。MEDIOLA試驗顯示，奧拉帕利+度伐利尤單抗在gBRCA1/2變異轉移性乳腺癌患者中實作50%的28周疾病控制率。然而，第一項将免疫療法加入PARP抑制劑（阿替利珠單抗+奧拉帕利）治療gBRCA1/2變異的晚期乳腺癌随機研究中，并未産生顯著的PFS獲益。
在維持治療中，DORA試驗評估了奧拉帕利單藥或聯合度伐利尤單抗在鉑類化療經治并獲益的晚期TNBC患者中的療效，兩組的中位PFS分别為4.0個月和6.1個月。無gBRCA1/2改變患者使用奧拉帕尼維持治療（無論是否聯用度伐利尤單抗）顯示出持久的疾病控制，表明既往鉑類藥物療效作為篩選維持PARP抑制劑治療患者的生物标志物具有潛在價值。
②ADC聯合PARP抑制劑
化療聯合PARP抑制方案一直受毒性疊加阻礙，但治療指數提高的抗體-藥物偶聯物（ADC）或能成為有力搭檔。鑒于拓撲異構酶1（TOP1）和PARP抑制劑的協同作用及潛在合成緻死性，将PARP抑制劑與以TOP1抑制劑為有效載荷的ADC（如戈沙妥珠單抗或T-Dxd）聯合方案研究結果令人期待。
③ATR抑制劑聯合PARP抑制劑
TNBC模型的臨床前資料顯示，聯合抑制PARP和DDR調節因子可産生協同抗惡性良性腫瘤效應。兩項I期研究顯示，ATR抑制劑cameronsertib+低劑量PARP抑制劑在DDR異常實體瘤患者中顯示出13%的ORR。II期VIOLETTE試驗探索了奧拉帕尼單藥或聯合ATR抑制ceralasertib/WEE1抑制劑adavosertib作為未經選擇轉移性TNBC患者的二或三線治療，3組的ORR和PFS相當。
④BET抑制劑聯合PARP抑制劑
在野生型BRCA1/2臨床前模型中，聯合抑制溴化多聚酶域和胞外多聚酶域（BET）蛋白和PARP可增強抗惡性良性腫瘤活性。一項I/II期研究顯示，BET抑制劑ZEN-3694+他拉唑帕利在經治的無gBRCA1/2變異TNBC患者中顯示出良好活性。
■新一代PARP抑制劑
耐藥性和脫靶毒性限制了PARP抑制劑的廣泛應用，而新藥則在努力克服這些局限性。研究表明，PARP抑制劑的血液毒性主要由PARP2抑制引起，而合成緻死性則由PARP1與BRCA缺陷的互相作用驅動。是以，PARP1選擇性抑制成為有前景的研發方向。
其中，新藥AZD5305對PARP1選擇性高，穩定捕獲PARP1，僅對HRD細胞有強抗增殖作用，在臨床前模型中表現出藥代動力學，藥效學和安全藥理學優勢，在HRD TNBC和卵巢癌模型上也獲得類似結果。I/II期PETRA試驗旨在評估AZD5305在攜帶HRR基因緻病性改變的轉移性惡性良性腫瘤患者中的作用，對40例攜帶種系/體細胞BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D變異的患者的初步分析中，AZD5305被證明是安全有效的，ORR為25%，疾病控制率為53%。在擴充階段，AZD5305單藥，或與化療、ADC 或内分泌療法聯合用藥的效果正在研究中。此外，基于蛋白水解靶向嵌合體技術的PARP1降解物和靶向前藥等新藥也在開發中。
表3 正在進行的新型PARP抑制劑或新型聯合療法治療晚期乳腺癌的關鍵臨床試驗
小結：
盡管PARP抑制劑的研發打開了BRCA突變乳腺癌的治療新格局，但許多問題仍有待解決。如轉移性乳腺癌患者通常無法從PARP抑制劑中獲得如其他惡性良性腫瘤類型患者所觀察到的長期益處；盡管已初步探明幾項耐藥性機制，如何有效靶向仍顯棘手。除了探索新藥與新型聯合方案，識别預測性生物标志物，以及轉化研究與臨床研究的有效整合都是值得探索的方向。
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參考文獻：[1]Morganti S,Marra A,De Angelis C, et al. PARP Inhibitors for Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA Oncol.Published online March 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.7322
稽核專家：徐蔚然教授
責任編輯：Sheep
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