文｜《中國科學報》記者 張晴丹
“接受失敗是做科研的必備素質！”邵思達在做這項再生醫學新藥研究的時候，90%都是失敗的，他差點被接二連三的不順利擊垮。
對幹細胞研究的熱愛，以及想要研發出真正惠及人類健康的藥物的初心，激勵着邵思達在一個又一個低谷中重拾翻越高山的動力和決心。這場拉鋸戰，他耗時8年才終于迎來曙光，研發出一種肺部靶向的類藥物小分子，可以激發肺部幹細胞的生長。
近日，他以第一作者和共同通訊作者的身份在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了這項研究成果。該研究提出，在藥物刺激的作用下，機體的再生功能可以被激活，進而修複受損的肺組織。他們開發的藥物将在今年夏天進入I期臨床試驗，有望為嚴重肺部疾病的治療提供新的方案。
一直心系大陸幹細胞領域發展的邵思達，很想貢獻自己的一份力量。在外求學10年後，他毅然決然回國加入西湖大學理學院，建立起自己的實驗室，帶着8人的年輕團隊，繼續探索幹細胞群組織再生研究領域更多的可能性。
邵思達
噴一種藥，竟讓肺組織再生
近年來，肺部疾病發病率越來越高，對于許多退行性肺部疾病，如特發性肺纖維化（IPF），一個關鍵問題是修複和逆轉損傷的幹細胞供應不足。這些細胞負責再生和促進健康組織的生長。如果沒有它們，肺纖維化會持續惡化，肺功能也會不斷下降，最終導緻呼吸衰竭。
然而，目前還沒有再生受損肺組織的可用治療方案。
大多數藥物的作用都是減緩疾病的進展。“我們的想法是制造控制細胞命運的藥物，以阻止或逆轉疾病過程。”美國國家科學院院士、斯克裡普斯研究所所長Peter G. Schultz表示。他是這篇論文的共同通訊作者。
“我們意識到，化學分子在這個過程中可能具有更多潛力，于是想找到一類分子去調控肺泡幹細胞的再生，并增強其再生能力。”邵思達在接受《中國科學報》采訪時說。
為了解現有的藥物機制是否可以促進肺泡幹細胞的生長，研究團隊從斯克裡普斯研究所臨床轉化部門建立的藥物再利用庫中，篩選上萬種具有生物活性的分子。
最終，他們把目光鎖定到二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑上，它經常被用作2型糖尿病的藥物來控制血糖。研究人員在實驗中發現，該抑制劑可以加速Ⅱ型肺泡上皮細胞（AT2細胞）的生長。
然而，新的困難接踵而至。“我們發現DPP-4抑制劑治療糖尿病的劑量，根本無法在人體肺部起作用，如果要起效，起碼得多用5~10倍的劑量。現有的抑制劑進行肺部修複所需的劑量太高，對人類不安全。”邵思達說。
基于老藥新用的初始方案走不通了，難道這個項目要被判“死刑”了嗎？
幾番掙紮後，邵思達和導師Peter G. Schultz，以及做藥物研發的團隊夥伴坐下來商讨破解之法。經過長時間的争論和商讨後，他們最終确立了一個新的方案——設計吸入式的藥物制劑，能将靶向藥物直接送入肺泡。
“這可以大大提高療效。因為口服藥需要跨越多層屏障，才能抵達肺泡幹細胞的作用位置，其有效濃度會層層遞減。”邵思達說。
有了這個方案後，研究團隊反複嘗試，不斷對DPP-4抑制劑進行結構改造，以實作通過吸入作用于肺泡。在設計了幾百種分子結構後，終于獲得了一個安全性很好的藥物結構——CMR316。CMR316可以通過噴霧器直接輸送到肺部，在各個疾病模型以及IPF病人的肺樣本上都表現出很好的效果，而且從肺部出去後會在血液裡被立刻降解掉，不會對人體健康産生影響。
随着CMR316即将進入臨床，研究團隊也在開發具有新機制的化合物，幫助心髒細胞再生和修複心力衰竭造成的損傷，以及使用小分子藥物補充角膜、腎髒和結腸等器官中的細胞，為造福人類作貢獻。
從“一見鐘情”到“情定終身”
1990年，邵思達出生在天津的一個普通家庭。成績一直很好的他，2009年以優異的成績考入北京大學生命科學學院。
大二那年，大陸著名幹細胞生物學家鄧宏魁教授的一堂課，讓邵思達對幹細胞“一見鐘情”。
“幹細胞真的太酷了！例如胚胎幹細胞可以增殖分化，長成一個器官群組織。而且在骨髓、皮膚、腸道等部位都有幹細胞的存在。當我們生病時，器官裡的細胞死去後，幹細胞能快速開啟再生程式修複損傷的組織。幹細胞就像一個随時待命的‘修複師’，時刻保護着我們的身體。”
“如果把一個人皮膚上的一些細胞取出，種到特殊器皿裡，通過實驗操作将它變成這個人自己的幹細胞，把這種幹細胞再重新植入母體子宮内，再生出來的個體将會和這個人一模一樣……”課堂上，邵思達沉浸在天馬行空的想象中，科幻小說裡的場景似乎能在實驗室裡實作了，他感到無比興奮。
對幹細胞研究的興趣瞬間被點燃了！他積極加入鄧宏魁實驗室，在那兩年裡，對幹細胞的熱情有增無減。
而且，邵思達十分喜歡化學。他想用一些化學手段繼續研究幹細胞。2013年從北京大學大學畢業後，為了滿足這個科研願望，他申請到斯克裡普斯研究所Schultz教授團隊攻讀博士學位。
斯克裡普斯研究所有着極高的學術聲譽，在有機化學和化學生物學方向非常出名。邵思達從事的方向正是化學生物學。其導師Schultz教授是化學生物學的先驅，更是橫跨學術界和産業界的大牛，是多家高科技及生物科技公司的創始人。
由于大學期間都是生物學背景，對化學知識一竅不通的邵思達，在前幾年過得很是艱難，他常常廢寝忘食，深埋書海努力去消化每一套全新理論。而且Schultz教授實驗室很大，裡面的裝置和器材都要靠他自己一點點慢慢嘗試和摸索。
後來，随着化學短闆被補齊，邵思達所做的課題也有了起色。彼時，對幹細胞“情有獨鐘”的他又開啟了肺泡幹細胞再生的研究。
在做這項老藥新用的研究時，邵思達已臨近博士畢業，為了研究不中斷，他選擇留在斯克裡普斯研究所臨床轉化部門做研究員，繼續深耕肺泡幹細胞再生的臨床轉化研究，努力把自己的研究成果開發成為新藥。
“一項研究就像自己的孩子一樣，養孩子都希望他能茁壯成長、好好學習，将來有一番作為，我也希望我發現的分子，能在我手裡不斷優化，繼續探索其潛力，發掘其價值。如果把它交給别人來做，就像把孩子交給後爹後媽一樣，感覺很難受。”邵思達覺得，哪怕不成功，至少也為自己的這一趟科研之旅畫上一個句号。
在他和團隊成員不懈堅持下，這項曆時8年的研究，交上了一份滿意的答卷。2023年8月，邵思達回國全職加入西湖大學理學院，任特聘研究員，繼續從事幹細胞群組織再生方向的研究。“這輩子，就紮根在幹細胞領域了！”
受兩位恩師影響，投身于教育事業
邵思達對待科研的态度、思維和理念，深受兩位恩師的影響。
作為大陸幹細胞研究領域的領軍人物，鄧宏魁很早以前就想到用小分子手段解決幹細胞問題。這在當時幾乎無人敢想。因為細胞的語言是基因和蛋白，而化學小分子更像是另外一種語言，就好比在一群中國人裡加入一個外國人一樣。
彼時，小分子手段簡直就是天方夜譚。但鄧宏魁實驗室投入大量人力物力，不畏艱難，耗費數年才攻關成功，實作了利用小分子将體細胞制備成多能性幹細胞。
“鄧老師教會了我要瞄準重要的科學問題，不畏難題，不怕失敗，要有一個高标準來要求自己。他為人非常正直和純粹，這點也值得我學習。”邵思達說。
平時性格大大咧咧、十分開朗的邵思達，在讀博期間也經曆過失敗的捶打。“那時候做實驗，當别人成功，而我做不出來的時候，壓力就會劇增。90%都是失敗，我有幾次還在實驗室裡大哭，那時遭遇的不順利差點把我擊垮。”
科研的訓練其實是一個怎樣面對失敗的訓練，接受失敗是做科研的必備素質。邵思達表示，在面對諸多不順時，他的導師Schultz教授就做了很好的榜樣。
對Schultz教授而言，這一天順不順利，并非隻關乎實驗能不能做出來。他作為所長和公司創始人，要對挂心研究所的發展，很多時候，在很多事情上都有可能碰壁。“就在我們的文章被其他雜志拒稿那天，與他見面時，他對我說：‘今天，從早上開始就一件壞事接着一件，而且越來越壞。’”在邵思達看來，“一個人的位置越高，煩心事就越多，但他依舊能保持着對生活和工作的積極與熱情。”
“我們都要學會積極樂觀，學會一點點吸收那些不順利。打擊多了，隻有堅韌不拔的毅力才能支援你翻過那一座座丘壑，堅持到柳暗花明的時刻。”
在國外“打磨”十年，邵思達的科研能力有了極大提升。在美國結婚生子有了幸福的家庭後，他依舊選擇回國，主要有兩大原因：一是這些年國内科研實力突飛猛進，科研發展機會很多，他想回來試試看能否有一番作為，而西湖大學的理念和硬體都恰好符合他心中期望的做科研之地；二是他希望孩子能在中國長大，這樣才會對中國文化有認同感和自豪感。
目前，邵思達的團隊有8位成員，有博士生也有博士後。深受兩位導師的影響，邵思達很重視對學生思維模式的訓練。他經常把自己的思考分享給學生，也會引導學生高屋建瓴地看科學問題。“我希望他們在耳濡目染中能形成開闊的思維模式，在深耕自己研究領域的同時，更要培養對科學的全局觀。”
邵思達團隊
在帶學生時，邵思達傾注了大量心血，他會手把手帶着學生做實驗。“我們是一個年輕的研究組，趁我現在有精力，我想把每一位學生都教好。歡迎對化學生物學和幹細胞生物學感興趣的小夥伴加入我們的團隊，如果你也對使用化學分子解構組織再生過程感興趣，可以随時聯系我。”
而且邵思達非常不提倡大半夜還在搞研究。“我習慣了早來早走，早上六七點鐘到，晚上七八點鐘回家，我經常跟學生說不要把實驗搞到深夜一兩點鐘。他們就像我的孩子一樣，沒有父母會喜歡孩子因為熬夜傷身體的。”
參考連結：
https://doi.org/10.1073/pnas.2400077121
*本文圖檔由受訪者提供