防走失，電梯直達安全島報人劉亞東A
來源：梅斯醫學
作者：Swagpp
從道教追求的“羽化登仙，長生不死”，到北歐神話中“青春女神伊頓與她的金蘋果”，自古以來人們便對“長壽”有着無盡的向往，但多少追求長生的故事都以失敗告終。即使到今天，科學家們仍在上下求索，想要弄清衰老的奧義。
衰老，通常是指有機體從成年期開始功能衰退的過程，是一個不可避免的、多階段且漸進的過程。從機理上看，衰老過程主要歸因于細胞、細胞器和大分子中随機損傷的逐漸積累，但損傷的具體機制仍未明了。
探索不斷，追求不止。2022年12月，Cell重磅釋出的Hallmarks of aging: An expanding universe揭開了衰老的12個标志物，包括：基因組不穩定性、端粒損耗、細胞衰老、細胞間通訊改變、生态失調等等。如果刺激這些标志物會加速衰老，而有針對性地幹預則可以減速甚至逆轉衰老。
12大衰老标志物
近年來，針對衰老12大特征之一「細胞間通訊改變」的研究不斷，而這種細胞、組織和器官之間的“溝通”往往離不開血液。事實上，血液中循環分子是衰老的主要促成因素，它們會導緻組織交流受損，進一步引起衰老相關的退化發生。
基于此，科學家們開發了一種“返老還童”的方式——異體共生（heterochronic parabiosis）。在這種方式中，研究者會将兩種不同年齡（一老一少）的血液循環系統連接配接在一起，形成個共享的循環系統。而來自年輕小鼠的血液，使得老年小鼠的大腦、心髒、肝髒、骨骼肌等等均恢複了活力。
聽起來有點像“換血回春”？年輕血液中究竟存在着怎樣的“返老還童”因子呢？
近日，來自南京大學生命科學學院團隊發現了打開長壽“魔盒”的鑰匙！研究者将來自年輕小鼠血漿的小細胞外囊泡（sEVs）靜脈注射到老年小鼠體内，可使後者的壽命延長12.42%，并呈現出更為健康的狀态，包括光澤度更高的毛發、更強的生育能力、更健康的代謝水準、更強的認知能力等等。
更驚人的是，注射sEVs使得“最長壽”的小鼠活到了1266天，相當于人類的120-130歲！
doi: 10.1038/s43587-024-00612-4
首先，研究者搭建了2個月大的幼年和20個月大的老年雄鼠模型，并從血漿中純化出sEVs。将200μl的幼年sEVs靜脈注射進老年雄性小鼠體内，每微升含1.80μg總蛋白，每周一次，直至死亡；對照組注射的是相同體積的PBS。
生存期分析表明，每周注射一次幼年sEVs，顯著延長了老年小鼠的中位壽命。注射了sEVs後，小鼠壽命延長到了34.4個月，而注射PBS的對照組壽命為30.6個月，前者比後者延長了12.42%。
而最長壽的小鼠竟活到了1266天，相當于人類的120-130歲！這延壽的效果遠超熱量限制飲食、二甲雙胍以及煙酰胺的效果。
此外，在接受了年輕sEVs治療之後，老年鼠在短時間内煥發出青春的活力——毛發更加烏黑透亮，連走路都腳下生風。具體來說，老年小鼠的外觀看起來也更為健康，防止了“斑秃”的發生；同時，sEVs治療還改善了老年小鼠的衰弱指數。
注射了年輕sEVs之後對小鼠壽命和毛發的影響
從長期來看，注射幼年sEVs帶來的“返老還童”是全身性且持久的！生育能力顯著升高，代謝健康水準“回春”，心髒性能明顯改善，甚至大腦萎縮得到緩解。也就是說，sEVs治療将老年組織和器官的形态和性能回到“更年輕”的狀态。
那麼，問題來了：既然年輕sEVs能從生理和行為水準上改善老年鼠，那麼反過來，向年輕小鼠體内注射老年sEVs，是否會使它們“一夜白頭”呢？
果不其然，經過老年sEVs處理後的年輕鼠，跑步機運作測試中變得更易筋疲力竭，而在Morris水迷宮測試中表現出更差的記憶力。即老年sEVs導緻年輕小鼠的記憶功能和運動耐力都迅速下降。由此可确定，sEVs很大程度上介導了血漿的衰老調節作用。
年輕sEVs對多器官組織的影響
從深層來說，年輕sEVs會從蛋白質組水準上引起改變，比如：脾、海馬體和肺組織均出現了明顯的變化。事實上，基因本體（GO）富集分析顯示，sEVs能夠通過多種機制逆轉與年齡相關的退行性變化，包括調節線粒體功能障礙、表觀遺傳改變和基因組不穩定等。
機理研究顯示，通過其攜帶的miRNA貨物（cargo），年輕sEVs會在體内和體外刺激受體γ輔助活化因子1α（PGC-1α）表達，進而改善線粒體功能，彌補衰老組織中的線粒體缺陷，實作“返老還童”。
sEVs中miRNA能調節PGC-1α表達來影響線粒體代謝
一直以來，“輸血回春”的故事讓不少人着迷，甚至寄“長生不老”的希望于換血。
事實上，早在2021年，Nature上便有研究探索了輸血治療的效果——通過把年輕小鼠的血液輸入老年鼠體内，可使老年鼠的肌肉恢複活力。在當時，該研究确認了細胞外囊泡的重要作用，即作為抗衰老成分的運載工具。
無獨有偶，Nature子刊的新研究展示了換血的另一重功效，緩解阿爾茨海默症！該研究發現，通過與健康個體進行全血交換，使得患有AD個體的大腦澱粉樣闆塊的形成顯著減少了40%-80%，甚至改善了空間記憶能力。
但換血療法的安全性以及有效性備受争議，是以找到了年輕血液中的關鍵成分更為重要。而年輕sEVs作為血液循環中存在的天然載體，不會産生毒性或免疫原性，或成為“永葆青春”的有效方式。
設想一下，如果有一天“注射sEVs來改善衰老”成真，你願意試一試嗎？
參考資料：[1]Chen X, Luo Y, Zhu Q, Zhang J, Huang H, Kan Y, Li D, Xu M, Liu S, Li J, Pan J, Zhang L, Guo Y, Wang B, Qi G, Zhou Z, Zhang CY, Fang L, Wang Y, Chen X. Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism. Nat Aging. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/s43587-024-00612-4. Epub ahead of print. PMID: 38627524.[2]Urayama, A., Moreno-Gonzalez, I., Morales-Scheihing, D. et al. Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer’s disease by whole blood exchange. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01679-4