原發性醛固酮增多症（PA）是繼發性高血壓的最常見原因，但其往往未被充分認識和治療。此外，PA患者發生心髒和腎髒靶器官損傷的風險顯著增加。甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）治療PA療效良好，可降低靶器官損害的風險，但甾體類MRA通常處方不足，且由于副作用影響，部分患者耐受性較差。非甾體MRA可減少糖尿病腎病患者的腎髒和心血管不良結局，且耐受性良好。雖然這些藥物的降壓作用尚不明确，但其可能在PA患者的靶器官損傷方面發揮潛在作用。
中心圖
PA對心髒和腎髒靶器官影響的流行病學研究
1.心血管影響
PA與左室肥厚、心室容積增大、收縮和舒張功能受損相關。PA患者除了表現出不良的心髒重構外，還具有顯著的臨床心血管疾病負擔，患病率估計範圍為9.4%~35%。盡管已識别出PA并給與靶向治療，但與非PA高血壓患者相比，PA患者的心血管事件（CVE）發生風險較高。冠狀動脈疾病（CAD）、心衰、卒中和房顫是PA患者的常見CVE。
2.腎髒影響
與非PA高血壓相比，PA與腎小球高濾過和微量白蛋白尿（OR=2.09；95% CI：1.40-3.12）和顯性蛋白尿（OR=2.68；95% CI：1.89-3.79）風險較高相關。在一項納入2366例PA患者的日本回顧性登記研究中，作者報告的顯性蛋白尿患病率為10.3%，這一結果與歐洲一項較小規模研究報告的患病率相當。PA患者中微量白蛋白尿的發生率估計為26.5%~42%。
關于PA對腎髒的影響如何轉化為臨床腎髒終點的證據有限。Hundemer等人在520例PA患者和15464例比對的非PA高血壓患者中，評估了慢性腎髒疾病（CKD）的發病風險。研究結果顯示，接受藥物治療的PA患者與55.6例/1000人年CKD事件相關，而非PA高血壓組為35.6例/1000人年，且PA患者的腎小球濾過率（eGFR）下降更快。
甾體類MRA在PA和高血壓中的應用
1.甾體類MRA在PA中的應用
對于雙側PA或不适合/不願行腎上腺切除術的PA患者，甾體類MRA是主要非手術治療方法。雖然與MRA治療相比，單側PA患者行腎上腺手術降壓效果更佳，但MRA能有效降低PA患者的血壓并改善低鉀血症。
觀察性研究表明，MRA治療與收縮壓降低25%相關，與治療前相比，近一半的患者開始使用MRA治療後，通過較少的抗高血壓藥物總量實作了充分的血壓控制。
2.甾體類MRA在高血壓中的應用
MRA在血壓控制方面療效良好，高品質證據支援其用于治療難治性高血壓。在已優化的一線降壓治療（使用血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滞劑和噻嗪類或噻嗪類利尿劑）後，約70%的難治性成人高血壓患者被推薦使用MRA作為首選藥物，即使沒有PA。隻有患有高鉀血症或具有高鉀血症風險的患者（如晚期CKD患者）不推薦使用MRA。
甾體與非甾體MRA：作用機制和不良反應
甾體類MRA（螺内酯和依普利酮）與非甾體類MRA（非奈利酮）在作用方式、組織分布、藥代動力學、對輔因子募集的影響和基因表達方面等具有差異。非奈利酮具有非甾體結構和獨特的鹽皮質激素（MR）結合特性，是以具有較高的效力和選擇性。甾體類MRA的腎髒組織分布高于心髒，而非奈利酮的腎-心髒分布相同，這可能解釋了與甾體類MRA相比，非奈利酮對電解質平衡的影響較小。與螺内酯不同，非奈利酮的親脂性較低，腎髒排洩更少。與依普利酮相比，非奈利酮可更有效地阻斷MR輔因子募集。
螺内酯和依普利酮均可導緻高鉀血症和腎功能惡化。使用螺内酯和非選擇性第一代MRA時可觀察到抗雄激素作用，包括男性乳房發育、乳房疼痛和性副作用。據報道，在接受甾體類MRA治療的患者中，高鉀血症發生風險為2%~7%。接受螺内酯治療的患者中，10%~14%的患者報告了男性乳房發育和乳房疼痛，而接受安慰劑或依普利酮治療的患者中隻有<1%的患者報告了這一事件。
甾體類MRA和PA的靶器官損害
在嚴格控制的臨床試驗中，螺内酯和依普利酮均能有效恢複正常血壓和血鉀。然而，幾項大型回顧性隊列研究資料提示，臨床實踐中使用的甾體類MRA劑量在預防靶器官損傷方面往往具有不同的療效。一項對107例PA患者和894例原發性高血壓患者進行的回顧性隊列研究顯示，與接受手術治療的PA或原發性高血壓患者相比，接受藥物治療的PA患者發生房顫的風險更高。
在美國一項由602例接受甾體類MRA治療的PA患者和41853例年齡比對的原發性高血壓患者組成的單中心隊列中，PA患者校正後的10年累積CVE發生率為14.1（95% CI：10.1~18.0）/100人，校正後的新發死亡、糖尿病和房顫風險較高。一項對無已知心血管疾病的高血壓患者進行的研究結果顯示，MRA治療不足的PA患者，10年新發房顫累積發生率為26.5例/100例患者，與高血壓對照組相比，風險增加了2.55倍。值得注意的是，兩項研究中的心血管和腎髒風險在接受藥物治療的PA患者中得到了緩解，這些患者的血漿腎素不再受到抑制。
綜上所述，現有資料提示，為了減輕PA增加的心血管和腎髒風險，藥物治療應以腎素正常化為目标，作為充分MR阻滞的替代方案。然而，在MRA治療開始後，臨床醫師很少關注腎素目标。
甾體類MRA和原發性高血壓的靶器官損害
MR作為核受體在幾種非上皮組織/細胞類型中表達，包括腎、心髒、内皮細胞、血管平滑肌細胞和發炎細胞（尤其是巨噬細胞和成纖維細胞）。醛固酮激活的生理效應導緻鹽和水潴留，直接影響血壓。
在動物模型和轉化模型中，病理性MR過度激活還影響發炎和纖維化通路中的靶基因表達，直接誘導心髒、血管和腎髒的靶器官損傷。此外，MR介導的心髒和腎髒損傷獨立于全身性血壓效應發生，并因高鈉攝入而加劇。
即使沒有PA，甾體類MRA也已成為改善頑固性高血壓、CKD和心衰患者發炎和纖維化的有希望藥物，而不僅僅是作為保鉀利尿劑。
盡管RCT證據支援甾體類MRA對靶器官的保護作用，但觀察性研究表明，在真實世界的臨床實踐中，由于急性腎損傷、高鉀血症和甾體類MRA的抗雄激素作用，MRA存在顯著的處方惰性，停藥率較高。
非甾體類MRA與糖尿病腎病的靶器官損害
最近的兩項RCT研究（FIDELIO-DKD試驗和FIGARO-DKD試驗）評估了非奈利酮對2型糖尿病患者CVE和糖尿病腎病進展的影響。
FIDELIO-DKD試驗是一項雙盲RCT研究，納入了5734例CKD合并2型糖尿病患者，以1:1的比例随機配置設定接受非奈利酮或安慰劑治療。研究結果顯示，非奈利酮組和安慰劑組主要終點事件（腎衰竭、eGFR較基線持續降低至少40%或腎髒原因死亡）發生風險分别為17.8%和21.1%，次要複合事件（心血管原因死亡、非緻死性心肌梗死、非緻死性卒中或心衰住院）發生風險分别為13.0%和14.8%。
FIGARO-DKD試驗與FIDELIO-DKD試驗相似，研究共納入7437例糖尿病腎病患者，随機配置設定接受非奈利酮或安慰劑治療。非奈利酮組和安慰劑組的主要終點事件（心血管原因死亡、非緻死性心肌梗死、非緻死性卒中或心衰住院）發生風險分别為12.4%和14.2%，次要複合終點（腎衰竭、eGFR較基線持續降低至少40%或腎髒原因死亡）發生風險分别為9.5%和10.8%。
在兩項研究中，兩組患者的不良事件（包括急性腎損傷）發生風險均相似，非奈利酮組的高鉀血症發生風險高于安慰劑組，但兩項研究均未發生緻死性高鉀血症。基于這些研究，美國糖尿病學會近期更新了指南，推薦CVE或CKD風險增加或無法使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑的CKD患者使用非奈利酮（A級）。
小結
PA患者心、腎等靶器官損害風險增加，需要早期識别并進行針對性治療。甾體類MRA能有效降低難治性高血壓和PA患者的血壓，并可降低靶器官損害風險。盡管如此，甾體類MRA尚未得到充分利用。非甾體MRA耐受性更佳，已被證明可顯著降低糖尿病腎病患者的腎髒和心血管不良事件風險。
醫脈通編譯自：Jordana B Cohen, Irina Bancos. et al. Primary Aldosteronism and the Role of Mineralocorticoid Receptor Antagonists for the Heart and Kidneys. Annu Rev Med. 2023 Jan 27:74:217-230.
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