乳酸是有氧糖酵解（Warburg效應）的副産物，有報道稱其在表觀遺傳修飾中發揮作用。Warburg效應是惡性良性腫瘤的标志之一，它通過利用葡萄糖進行糖酵解産生大量乳酸，并産生酸性惡性良性腫瘤微環境。乳酸作為前體，導緻乳酰基添加到蛋白質底物中賴氨酸側鍊，稱為賴氨酸乳酸化（Kla），特别是在組蛋白上，乳酸化直接調節染色質中的基因轉錄。生理學角度上講，乳酸化 修飾的組蛋白參與免疫細胞穩态、幹細胞分化和早期胚胎發育。病理學上，組蛋白乳酸化修飾升高與潰瘍性結腸炎、肺纖維化、膿毒症、系統性紅斑狼瘡和眼部惡性良性腫瘤有關。
大多數關于乳酸化的研究僅限于細胞核，特别是與平衡基因轉錄激活和抑制相關的組蛋白，進而導緻了疾病的啟動和發展。盡管近期的證據表明乳酸化存在于多種細胞蛋白質中，但目前還沒有關于乳酸化在細胞核中存在和功能的明确證據。有研究對肝細胞癌中整個乳糖代謝組進行分析，很少有人關注乳糖化介導的細胞功能變化的潛在機制。
對乳酸化修飾的蛋白質或通路的功能研究需要了解它們的催化酶和底物。18種哺乳動物的賴氨酸脫乙酰酶的篩選研究表明，組蛋白脫乙酰酶具有從組蛋白中去除乳酸化的脫乙酰酶能力。但是這些研究并不能全面闡釋乳糖化的調控機制。
作為代謝産物乳酸不僅作為底物為支援細胞生長和發育提供能量，而且作為重要的信号分子影響細胞内蛋白質的生化功能，調節不同類型細胞的生物功能。目前，乳酸化作為一種新的表觀遺傳修飾和緻癌信号，它提供了有前景和潛力的研究方向，乳酸的代謝和功能機制正成為惡性良性腫瘤研究的熱點領域之一。
雖然普遍認為，乳酸化修飾的異常與各種由糖酵解代謝過度引起的疾病有關。然而，乳酸化的調控分子和下遊蛋白靶點在很大程度上仍不清楚。Xie等人的研究觀察了結直腸癌中與預後呈負相關的整體乳酸化的情況。在結直腸癌中檢測到的乳化蛋白質中，發現eEF1A2K408的乳化導緻翻譯延長和蛋白質合成增強，進而促進了惡性良性腫瘤的發生。通過篩選eEF1A2互相作用蛋白，發現KAT8是一種賴氨酸乙酰轉移酶，作為泛乳酸化寫入器，負責在許多參與不同生物過程的蛋白質底物上發生乳酸化。在高乳酸惡性良性腫瘤微環境中，敲除KAT8則抑制了結直腸癌的惡性良性腫瘤生長。是以，利用KAT8-eEF1A2 乳酸化軸可以滿足緻癌适應增加的翻譯需求。作為乳酰基轉移酶，KAT8可能提示了結直腸癌的潛在治療靶點。
【參考文獻】
1. Xie B. et al., KAT8-catalyzed lactylation promotes eEF1A2-mediated protein synthesis and colorectal carcinogenesis. PNAS, 2024. Vol. 121
2. Zhang Y. et al., Lactate: The Mediator of Metabolism and Immunosuppression. Front. in Endo.2022, Vol 13