H 指數 78，論文累計引用次數 38000 多次，連續 7 年入選愛思唯爾中國高被引學者，多次入選美國斯坦福大學釋出的“全球前 2% 頂尖科學家榜單”。
還曾在國際上首次克隆了 SAG/RBX2，鑒定其為 CRL（Cullin-RING ligase）E3 連接配接酶的催化核心分子，目前已獲得數類抗此連接配接酶和拟素化 E1/E2 酶的小分子抑制劑和專利。
他便是孫毅，目前擔任浙江大學“求是”講席教授，雙聘于浙江大學醫學院附屬第二醫院惡性良性腫瘤研究所和轉化醫學研究院。2014-2018 年，孫毅曾出任浙江大學轉化醫學研究院創始院長。
圖 | 孫毅（來源：孫毅）
在回國之前，他曾先後在美國國家癌症研究所、Parke-Davis 和 Pfizer（輝瑞）癌症分子學全球研究部門、美國密歇根大學等機關任職。
而在前不久，他和團隊揭示了胰腺癌病變中 UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 通路的關鍵作用，為胰腺癌的發病機制研究提供了新線索，有望成為遴選抗胰腺癌新靶點和評判病人預後的新名額。
（來源：Developmental Cell）
在這項研究中，他們發現了胰腺癌中 KRAS 的重要協同基因 UBE2F，以及抑制 RAS-MAPK-c-MYC 通路的 DIRAS2 蛋白。
并展示了處于臨床實驗階段的拟素化 E1 的小分子抑制劑 MLN4924，可以通過抑制 UBE2F-SAG-CUL5 軸，導緻 DIRAS2 的積累，進而抑制胰腺癌的發生和發展。
據介紹，胰腺癌是消化道常見的惡性惡性良性腫瘤之一。迄今為止，針對胰腺癌的治療仍未取得突破性進展。
其中，胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是最常見的病理類型。
許多在其他癌症類型中取得較好效果的化療政策或免疫療法政策，對于胰腺導管腺基本無效。
由于胰腺導管腺發病過程隐匿、早期診斷困難、進展速度快，且缺乏有效的治療手段，是以患者預後極差，素有“癌王”之稱。
研究表明，胰腺癌的發生、發展與關鍵基因的異常改變密切相關。超過 90% 的胰腺癌患者，具有緻癌基因 KRAS 的突變。
抑癌基因 CDKN2A、TP53、SMAD4 等的缺失突變，與 KRAS 的活化發生協同作用，會促進胰腺癌的生長、轉移和免疫逃逸。
是以，深入研究胰腺癌發生和發展的分子生物學機制，具有重要的理論意義和臨床價值。
近年來，多項研究發現：蛋白質的拟素化修飾通路，在多種惡性良性腫瘤中被過度激活，這與癌症的發生、發展、轉移、以及患者的不良預後密切相關。
拟素化耦聯酶 UBE2F 與連接配接酶 SAG 的協同作用，能讓 CUL5 得到拟素化修飾，進而激活泛素連接配接酶 CRL5，導緻抑癌蛋白的泛素化降解。
孫毅團隊的前期研究發現：在胰腺癌組織中，拟素化通路 UBE2F-SAG-CUL5 軸的關鍵組分 NEDD8 和 SAG 出現異常高表達，且與患者不良預後正相關。
是以，他們推測 UBE2F-SAG-CUL5 軸在胰腺癌的發生發展中可能發揮重要作用。
基于此，該團隊在 KrasG12D誘導的小鼠胰腺癌模型中條件性敲除 Ube2f ，試圖通過這個模型去探索 UBE2F 在胰腺癌中的作用和機制。
盡管這是一個複雜的課題，但在他們眼中卻可以清晰地劃分為四步：
第一步，建構 KrasG12D 誘導的、條件性敲除 Ube2f 的胰腺癌模型，通過此他們發現 Ube2f 的缺失抑制了膽囊收縮素 Cerulein 誘導的胰腺炎，且能夠有效抑制胰腺惡性良性腫瘤的發生和發展。
第二步，通過課題組之前積累的蛋白質組學資料，他們找到了 UBE2F 促進胰腺癌發生和發展的關鍵蛋白 DIRAS2。
第三步，通過一系列分子生物學實驗，證明 DIRAS2 是 UBE2F-SAG-CUL5 軸的關鍵泛素化的降解底物蛋白。
第四步，通過 RNA 沉默篩選這一手段，找到特異性的底物識别蛋白 ASB11。CUL5 能通過底物識别蛋白 ASB11，與底物蛋白 DIRAS2 結合，進而導緻 DIRAS2 的泛素化降解。
最後，在體内實驗中證明 DIRAS2 的敲除，可以促進胰腺癌的發生發展。
課題組表示，UBE2F 的缺失顯著抑制了 KRAS 突變引起的胰腺惡性良性腫瘤形成，表明其在胰腺癌的發生和發展中扮演着至關重要的角色。
為進一步驗證 DIRAS2 在胰腺癌中的抑癌作用，課題組在體外細胞實驗中發現：DIRAS2 敲降可以促進胰腺癌細胞的增殖，而在小鼠體内敲除 DIRAS2 之後，會促進胰腺癌的發生和發展。
當在小鼠體内同時敲除 DIRAS2 和 UBE2F，則會消除 UBE2F 敲除所引起的大部分抑癌作用。這也再一次驗證：UBE2F 能夠通過降低 DIRAS2 的蛋白水準，來促進胰腺癌發生和發展。
通過機制研究該團隊發現：UBE2F 通過激活 CRL5 連接配接酶，促進抑癌蛋白 DIRAS2 的泛素化降解，解除了 DIRAS2 對 MAPK/c-MYC 信号通路的抑制作用，進而促進胰腺癌細胞的增殖。
此外，該團隊還找到了 CRL5 組分中的 ASB11 蛋白，直接将其結合 DIRAS2，進而促進它的降解。
同時，他們在人胰腺癌組織中發現 UBE2F 和 DIRAS2 分别展現出高表達和低表達，且與患者的不良預後呈現出正相關關系和負相關關系。
最終，相關論文以（The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells）為題發在 Developmental Cell（IF 11.8）[1]。
昌喻和陳乾為共同第一作者，孫毅擔任通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：Developmental Cell）
不過，在本次研究之中盡管他們找到了 DIRAS2 這個關鍵的抑癌蛋白作為 UBE2F-SAG-CUL5 軸的底物存在，但是敲除 DIRAS2 後僅僅是大部分緩解 UBE2F 敲除帶來的抑癌作用。
是以，除了 DIRAS2 之外應該還有其他關鍵基因介導 UBE2F 促進胰腺癌發生的作用。後續，該團隊會通過小鼠胰腺癌組織質譜分析，尋找新的關鍵底物蛋白。
此外，胰腺癌特殊的免疫微環境決定了胰腺癌對免疫治療效果欠佳。而既往已有多項研究表明，KRAS 被抑制後可促進惡性良性腫瘤組織募集活化的 CD4+ 和 CD8+T 細胞，并促進抗原遞呈細胞的活化。
是以，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 軸通過調控 KrasG12D，在胰腺癌免疫微環境中也發揮重要作用。是以，抑制該軸促進胰腺癌從“冷”惡性良性腫瘤變成“熱”惡性良性腫瘤，進而發揮與免疫治療協同作用也是他們今後關注的一個研究方向。
此外，他們正在研發針對 UBE2F 和 CUL5 拟素化修飾的特異小分子抑制劑，在肺癌細胞和小鼠惡性良性腫瘤模型中顯示良好的惡性良性腫瘤抑制作用，相關論文已經于 2022 年發表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 雜志上。
相信不久的将來，課題組可以通過特異性抑制 UBE2F-SAG-CUL5 軸，促進抑癌蛋白 DIRAS2 的積累，有效控制胰腺癌的發展。
另據悉，在 UBE2F 和 SAG-CUL5 小分子抑制劑的研發中，課題組正在和聯星生物公司合作，使用 AI 進行計算機模拟，進而實作結構優化和生物學活性的提升。
他們期待可以開發出新一代的高效低毒、結構新穎、分子簡單、成藥性強、具有自主知識産權的小分子藥物。
參考資料：
1.Chang, Y., Chen, Q., Li, H., Xu, J., Tan, M., Xiong, X., & Sun, Y. (2024). The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells.Developmental Cell.
營運/排版：羅以、何晨龍