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傳統觀點認為，癌症起源于體細胞突變的積累，但近年來也有許多研究發現，癌症的發生和易感性離不開大量表觀基因組改變。
如今，表觀遺傳變化已經可以作為癌症的生物标志物，甚至可被癌症治療所靶向，這可以推斷出，表觀遺傳改變在癌症中具有因果作用。
但至今沒有研究證明純粹的表觀遺傳機制可以驅動惡性良性腫瘤發生。
今日，法國蒙彼利埃大學團隊在《自然》雜志發文，研究者們首次在果蠅中證明，短暫的表觀遺傳改變就足以誘導不可逆的癌症轉化，這與部分癌驅動基因的不可逆去抑制有關。
論文題圖
多梳蛋白家族（PcG）是重要的表觀遺傳因子，PcG形成兩大類複合物，多梳蛋白抑制複合物1/2（PRC1/2），它們在發育過程中調控基因命運，PcG功能失調與癌症有關。PcG在果蠅和人類中都是高度保守的，且多數組分均由單基因編碼，是較為理想的研究對象。
研究者建立了一個熱敏的RNA幹擾系統，可針對性敲低PRC1的PH亞基表達。果蠅幼蟲眼盤中的PH蛋白，在29℃下會在24小時内耗竭，18℃下會在48小時内恢複正常水準。
如同預期，持續敲低PH蛋白，在幼蟲3齡（L3）回收的眼盤會100%轉化為惡性良性腫瘤。但令人意外的是，僅短暫經曆了24小時PH耗竭，也能夠觸發惡性良性腫瘤形成。
短暫敲低PH足以觸發惡性良性腫瘤形成
研究者排除了還存在其他驅動基因、基因組不穩定等幹擾項，最終确定，PRC1組分的短暫耗竭就足以促進正常細胞向癌細胞的轉化，即使恢複PcG濃度也會維持癌症狀态。這類癌症的發生與DNA突變無關，完全由表觀遺傳修飾決定，研究者将它們定義為表觀遺傳引發的癌症（EIC）。
研究者分析了EIC的轉錄組，發現由PH敲低帶來的大多數轉錄缺陷（75%）會随PH水準恢複，但還有不少基因處于“不可逆”狀态，而且其中包含了大量PcG靶基因，富集了旁分泌信号傳導和細胞因子活性相關基因，如已被證明與癌症有關的JAK-STAT的多個配體。
研究者分析了敲低PH前後染色質可及性變化，對基因組進行了ATAC-Seq，發現1220個可逆峰，這些位點在PH耗竭後可及性顯著增加，但在PH恢複後回到正常水準；另外446個峰則伴随PH耗竭不可逆地增加了可及性。
研究者發現，STAT92E和ZFH1基序分别是PH暫時敲低後，可及性增加和降低的最佳預測因子之一。
STAT92E和ZFH1至關重要
轉錄因子STAT92E是果蠅JAK-STAT通路的重要組分，ZFH1則是被STAT92E激活的轉錄抑制因子，它在人類中的同源物ZEB1突變與癌症有關。
實驗結果顯示，單獨敲低STAT92E或ZFH1都不會影響癌症的發生，需要二者同時存在才能確定PH暫時敲低對癌症的驅動作用。
STAT92E和ZFH1是癌症發生必須的
現在我們可以捋一捋到底怎麼回事兒了。
暫時破壞PcG介導的基因沉默，會不可逆地激活JAK-STAT通路，進而誘導細胞增殖和ZFH1，而ZFH1會抑制果蠅幼蟲眼盤發育所需的基因，阻止細胞分化，導緻了EIC形成。
一旦啟動了JAK-STAT，後面的發展就不由得PcG控制了。研究者将幼蟲發展出的EIC移植到成年果蠅腹部，發現這些EIC會持續生長直至殺死宿主，它們甚至能在移植了十輪之後仍保持擴增活性，且轉移外顯性随移植次數增加。
研究者認為，EIC這種随着時間推移增加的緻瘤潛力，可能表明它們獲得了遺傳或表觀遺傳的二次修飾。
這項研究在果蠅幼蟲中進行，組織處于發育階段，是以可塑性較高，目前尚不清楚在分化程度更高的成熟組織中是否也存在EIC。
不過暫時的表觀遺傳改變其實在人類生活中相當常見，特定的飲食和藥物，或暴露于特定化學制劑都可能引起表觀遺傳變化，EIC的發現對人類癌症研究或許有重要意義。
參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07328-w
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-01019-2
本文作者丨代絲雨