時隔七年，美國醫師協會在近日釋出了新版的《成年人2型糖尿病藥物治療指南》，結合近些年來積累的糖尿病用藥臨床證據，在指南中對于糖尿病的用藥給出了新的臨床建議。
此次新釋出的指南是針對2017年版指南的更新，主要是結合近年來的臨床資料，對有關糖尿病新型治療藥物的有效性和危害的臨床證據，以降低2型糖尿病患者的全因死亡、心血管疾病發病率，慢性腎病進展風險為目标，同時還增加了患者的價值觀、用藥經濟性等問題，對糖尿病的各類治療藥物做出的綜合評價。
近年來較新型的藥物包括胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1） 激動劑（司美格魯肽，度拉糖肽、艾塞那肽和索馬魯肽等）、GLP-1 激動劑和葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動劑（tirzepatide）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 （SGLT-2） 抑制劑（卡格列淨、達格列淨、恩格列淨和厄格列淨）、二肽基肽酶-4 （DPP-4） 抑制劑（阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和西格列汀）和長效胰島素（胰島素）甘精胰島素和德谷胰島素。基于上述藥物的有效性，以及對減少糖尿病并發症風險方面的臨床證據，對上述藥物做出了新的指南建議。
在這份指南中，有3個具有高品質證據，強烈推薦級别的用藥建議，值得我們關注——
- 二甲雙胍（除非禁忌症）和生活方式的改變是大多數患者管理2型糖尿病的第一步。
- 建議二甲雙胍和血糖控制不足的成人患者中加入鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑。
- 不建議二甲雙胍和血糖控制不足的成人患者中加入二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，并改變生活方式，以降低發病率和全因死亡率。
二甲雙胍仍然是初始治療首選
二甲雙胍仍然被作為與生活方式改變同等重要的糖尿病患者管理的一線用藥，這項建議是基于多方面的考量的，首先2型糖尿病患者如果在做好生活調理，血糖仍然無法控制的前提下，首選二甲雙胍作為初始用藥，不論是從用藥安全性，耐受性，還是從降糖作用，用藥及精細等方面來考慮，目前來說都是值得推薦的。相比于其他的新型藥物，二甲雙胍可及性高，價格便宜，用藥費用低，降糖效果明确，而且用藥安全性高，是2型糖尿病患者控制血糖的理想藥物之一。
對于大多數的2型糖尿病患者來說，把糖化血紅蛋白水準控制7%到8%作為降糖目标，對于一些糖化血紅蛋白低于6.5%的2型糖尿病患者，可以結合藥物耐受情況，進一步放松藥物治療，對于一些血糖升高并不嚴重的糖尿病患者來說，單獨使用二甲雙胍，就能夠實作上述的降糖目标，而且發生低血糖的風險較低，也不會造成患者的用藥負擔，是以，二型糖尿病患者的初始治療，在沒有禁忌症的情況下，還是建議服用二甲雙胍。
血糖控制不佳，建議聯用SGLT2抑制劑或GLP-1激動劑
對于做好生活方式調節，單獨服用二甲雙胍，血糖仍然控制不佳的患者，指南建議首選SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑類降糖藥聯合使用，以加強降糖效果，同時起到保護心腎的作用。
SGLT2抑制劑類藥物就是我們常說的達格列淨，恩格列淨，卡格列淨等藥物，而GLP-1激動劑類藥物則包括大名鼎鼎的司美格魯肽，以及度拉糖肽，艾塞那肽等藥物，之是以推薦者這兩類藥物與二甲雙胍搭檔降糖，主要還是基于其良好的臨床獲益資料而來。
指南中彙總多項臨床資料後指出——
•使用 SGLT-2 抑制劑可降低全因死亡、主要不良心血管事件、慢性腎髒病進展和充血性心力衰竭住院的風險。
•使用 GLP-1 激動劑可降低全因死亡、主要不良心血管事件和卒中的風險。（參見下圖）
綠色代表存在臨床獲益
也就是說，對于2型糖尿病患者來說，在使用二甲雙胍的基礎上，聯合使用上述兩種藥物，除了在加強降糖效果以外，還帶來了更多的糖尿病并發症預防獲益。臨床證據表明，與新型長效胰島素相比，SGLT-2抑制劑類藥物與GLP-1激動劑類藥物均能夠降低全因死亡率，而與DDP-4抑制劑類藥物相比，SGLT-2抑制劑類藥物能夠降低主要心血管事件發生風險，與磺酰脲類（格列齊特，格列美脲等）藥物相比，SGLT-2抑制劑類藥物也能降低主要心血管事件發生風險；相比磺脲類藥物與胰島素，這兩類藥物發生嚴重低血糖的風險也更低。
如果再加上用藥經濟性的考慮，委員會指出SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑之間沒有顯著差異，是以，對于這兩種藥物的選擇來說，應該優先考慮臨床獲益的藥理學影響。但對于我們中國患者來說，一些SGLT-2抑制劑類藥物已經納入集采目錄，而所有的GLP-1受體激動劑類藥物價格都相對較高，可能成本效益比方面，還是前者更有優勢。
DPP4抑制劑不被推薦？
此次指南中的另一大更新是，對于阿格列汀，西格列汀，利格列汀等DPP4抑制劑類藥物，指南中不建議作為二甲雙胍的聯合用藥選擇，同樣也是基于臨床證據的選擇。
高品質的證據表明，與二甲雙胍正常治療相比，聯合DPP4抑制劑類藥物在全因死亡率，主要心血管事件發生率，心梗、卒中、充血性心力衰竭住院以及慢性腎病進展等方面，都沒有差異，而相比前面推薦聯用的兩類藥物，DPP4抑制劑類藥物反而會增加心衰住院的風險，以及慢性腎病進展的風險等。
這是不是說明這類藥物就不能用了呢？實際上，這類藥物不被指南推薦用于心衰患者的治療，主要還是基于臨床獲益證據，特别是與SLGT2抑制劑以及GLP-1激動劑相比缺乏臨床獲益，但其作為一種降糖作用好，用藥安全性高，低血糖風險低的降糖藥物，對于服用二甲雙胍有禁忌症的患者，還是可以考慮将其作為初始用藥選擇的。
參考文獻：
Amir Qaseem, Adam J. Obley, Tatyana Shamliyan, et al; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Newer Pharmacologic Treatments in Adults With Type 2 Diabetes: A Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. [Epub 19 April 2024].