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多發轉移晚期患者絕望中尋找“一線”生機，達拉非尼+曲美替尼雙靶治療帶來快速緩解
随着罕見靶點領域的精準治療方面不斷進展，如BRAF V600突變等罕見靶點也逐漸走入臨床醫生的視野。作為非小細胞肺癌（NSCLC）的罕見靶點，BRAF V600突變患者對于化療以及免疫治療欠缺敏感性，面臨着長期無靶向藥可用的困境。2022年3月，達拉非尼+曲美替尼雙靶治療方案在國内獲批肺癌适應證，翻開了全新的治療篇章，為這一特殊群體患者帶來了長生存希望。
本期“少靶實戰荟”将分享一例多發轉移BRAF V600突變的晚期NSCLC患者，一線接受達拉非尼+曲美替尼治療，長期維持CR（完全緩解）并獲得長達28個月無進展生存期（PFS）的病例。該病例由阜陽市第五人民醫院王濤醫生提供，同時邀請阜陽市第五人民醫院王永教授進行點評。
病例簡介
➤ 基本情況
基本資訊：女，66歲
初診時間：2021 年11 月 2 日
初診主訴：刺激性咳嗽1月餘
既往史：既往高血壓病史10年餘，否認糖尿病、心髒病史、手術外傷史等
個人史：否認煙酒史，青黴素過敏史
入院檢查：
- 胸部CT：右肺門占位，考慮中央型肺癌伴縱隔、右肺門淋巴結轉移；兩肺多發結節、胸膜結節，考慮肺轉移、胸膜轉移；兩肺多發炎性病竈；右側胸腔少量積液。
- 全身淋巴結彩超：右側頸部及右側鎖骨上多發淋巴結腫大，考慮轉移M可能大，請結合臨床及其他檢查
圖1. 2021年11月5日胸部CT
- 右鎖骨上淋巴結穿刺活檢結果：轉移性低分化腺癌，來自肺。免疫組化結果：P40（-）、P63（-）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、Ki-67（+，約30%）
- 頭顱MRI提示：雙側額頂葉、側腦室旁及基底節區多發缺血竈；左側腦室前角旁及左側颞葉軟化竈；腦白質脫髓鞘改變；老年性腦改變
- 腹部CT提示：肝頂部異常強化，考慮異常灌注，轉移不除外，建議複查；右肺門淋巴結轉移；兩肺多發高密度影，考慮發炎可能性大，轉移不除外；右側胸腔積液
- 全身骨顯像：未見異常
- 二代測序（NGS）基因檢測：發現BRAF V600E基因突變，頻率29.0%
臨床診斷：右肺腺癌[cT4N3M1c（雙肺、胸膜、肝轉移）IVB期 BRAF V600E突變 PS：0分]
治療經過
2021年11月23日至今，一線治療接受達拉非尼150mg bid聯合曲美替尼2mg qd的雙靶方案治療，在治療一個月後達到部分緩解（PR），2個月後就達到CR。後續患者定期接受随訪複查，療效評估：維持CR，至2024年2月26日末次複查，患者的PFS已達到28個月，患者至今仍在持續用藥中。
安全性：良好，未見明顯不良反應（如：發熱、惡心、嘔吐等）。
圖2 基線對比雙靶治療1、2個月後的影像學檢查
圖3 患者一線雙靶治療期間影像學檢查（持續CR）
專家點評
王永教授：BRAF V600突變多發轉移晚期肺腺癌患者，一線達拉非尼+曲美替尼帶來超28個月持續獲益
近年來，驅動基因陽性的NSCLC患者迎來了衆多利好消息，多種常見及少見靶點新藥不斷研發并成功上市，大大延長了患者生存。BRAF V600突變雖是罕見靶點，但對于大陸龐大的肺癌基數來說，仍有較多的患者有精準治療的需求。達拉非尼+曲美替尼雙靶治療方案的驚人療效及良好安全性，徹底改變了這類患者“無藥可用”的狀态。
雙靶方案獲批是基于BRF113928研究結果，達拉非尼+曲美替尼一線治療BRAF V600突變晚期NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為63.9%，中位緩解持續時間（DoR）為15.2個月，中位PFS為14.6個月，中位總生存（OS）達24.6個月，超過半數患者獲得了2年生存獲益，超1/5患者實作5年長生存。在二線治療中，達拉非尼+曲美替尼治療起效迅速，能夠有效控制惡性良性腫瘤進展，且緩解時間長久：至首次緩解的中位時間為6周，ORR達68.4%，中位DoR 9.8個月，中位PFS 10.2個月，中位OS 18.2個月，約1/5患者實作五年長生存[1-3]。
在真實世界研究中，“D+T”雙靶方案也展現了驚人的療效。一項納入40例BRAF V600E突變NSCLC患者，達拉非尼+曲美替尼治療的中位PFS為16.8個月，中位OS為21.8個月[4]。另外，在2021年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會公布了一項真實世界研究，分析了140例BRAF V600突變患者，對比不同一線治療方案。結果顯示，接受“D+T”雙靶治療的患者OS最優，高達29.3個月[5]，較免疫聯合化療療法延長近1年、較免疫單藥延長超1.5年。
該方案在2022年世界肺癌大會（WCLC）上公布了中國BRAF V600突變晚期NSCLC患者的資料，結果顯示與全球獲得了一緻的陽性結果[6]。而且，不論一線還是二線治療，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR高達75%，疾病控制率（DCR）達到95%，提示該方案在中國人群中可能具有更優的獲益趨勢。
上述病例為初診多發轉移的IVB期患者，基因檢測檢出BRAF V600突變，一線給予雙靶治療後2個月就快速完全緩解，獲得了長達28個月的PFS，并在維持治療過程中不良反應可控，總體耐受性良好。該病例的治療過程再次驗證了達拉非尼+曲美替尼治療的療效優勢，進一步夯實雙靶治療的獲益。
該病例也提醒我們，在肺癌治療中應把“有靶打靶、靶向先行”的理念落到實處，進而為患者帶來生存的改善。療效、安全性和可及性三者結合，才能最終決定患者的生存。期待未來更多研究能夠為患者帶來更豐富的治療選擇，幫助更多患者實作長期生存和慢病化管理。
點評專家簡介
王 永 教授
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主任醫師，呼吸與危重症醫學科主任
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第二屆颍淮名醫，安徽省抗疫先進個人
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阜陽市呼吸病專業學術和技術帶頭人（第二層次）
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颍泉區第三批專業技術拔尖人才
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安徽省醫學會呼吸病學分會間質病學組委員
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安徽省全科醫學會呼吸病專委會委員
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安徽省抗癌協會惡性良性腫瘤免疫與靶向治療委員會委員
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安徽省醫師協會睡眠醫學專委會委員
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安徽省康複醫學會呼吸康複專委會委員
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阜陽市醫學會呼吸病學分會常委
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阜陽市醫學會抗菌藥物學分會副主委
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阜陽市醫學會結核病學分會委員
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阜陽市醫學會惡性良性腫瘤學分會理事
病例提供專家簡介
王 濤 醫生
- 阜陽市第五人民醫院
- 主治醫師，醫學碩士學位
- 阜陽市第五人民醫院呼吸與危重症醫學科
- 畢業于蚌埠醫學院臨床醫學系
- 中華醫學會阜陽分會委員
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參考文獻：
[1] Planchard D,et al. J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.
[2] Planchard D.et al. Lancet Oncol 2017;18:1307–16.
[3] Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2016;17:984-993.
[4] Auliac J B , Bayle S , Do P , et al. Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019.[J]. Cancers, 2020(12).
[5] Melosky B, Knoll S M, Souef I S, et al. 1260P Clinical outcomes of patients with BRAFv600-mutated metastatic NSCLC (mNSCLC) receiving first-line (1L) dabrafenib-trametinib vs other standard of care in real-world practice[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S988.
[6] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
MCC碼TML0019400-49715；
素材生效日2024.03.21；素材失效日2025.03.21
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