惡性良性腫瘤異質性是惡性惡性良性腫瘤的特征之一，是指惡性良性腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，進而使惡性良性腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面産生差異。卵巢癌是婦科惡性惡性良性腫瘤死亡的主要原因，目前其治療方法已經發展成為一個複雜的架構，旨在反映卵巢癌的空間和時間異質性，卵巢癌是一種包含幾種亞型的疾病。這些亞型中的分子異質性導緻對正常鉑類化療不同程度的固有耐藥性。近期，發表在Nat Rev Clin Oncol雜志上的一篇綜述總結了卵巢癌的臨床和生物學異質性以及它如何形成并繼續形成治療算法，并定義了目前的治療前景[1]。上期内容中，我們已針對“卵巢癌的臨床、組織學和病理學異質性”内容進行報道。本期内容，我們聚焦于“卵巢癌空間和時間異質性的基因組特征”整理報道，以飨讀者。
進階别漿液性卵巢癌（HGSOC）
HGSOC的特點在于近乎所有患者（96%）均存在TP53突變，并在NF1、BRCA1和BRCA2（統稱為BRCA1/2）、RB1及CDK12等基因中存在反複的體細胞改變。此外，HGSOC還表現為高度的染色體不穩定性和同源重組缺陷（HRD）[2]。TP53編碼的惡性良性腫瘤抑制因子在響應多種壓力信号時，通過調控特定的細胞反應[包括暫時性的細胞周期停滞、細胞衰老、凋亡、自噬以及DNA損傷修複（DDR）]來發揮作用[3]。TP53的突變常常發生在編碼DNA結合域的區域。而在缺乏TP53突變的HGSOC中，MDM2或MDM4拷貝數的增加導緻了p53功能的障礙，這兩者所編碼的蛋白質參與p53的調節與降解過程[4]。
同源重組修複（HRR）是一個涉及多種互相關聯途徑的過程，負責修複DNA雙鍊斷裂和鍊間交聯[4]。BRCA1/2等多種蛋白質通過修複DNA損傷來維持基因組的穩定性，進而促進細胞的生存與複制。在HGSOC中，約50%的病例存在HRD，其中約25%是由BRCA1/2的生殖系和體細胞突變所導緻，而其餘則源于其他基因的改變，如EMSY、RAD51、ATM、ATR、各種FANC基因、BARD1、BRIP1、PALB2、RB1、NF1和CDKN2A等[5-7]。
TP53和BRCA1/2的改變共同促進了染色體的不穩定性，導緻拷貝數改變（CNAs）的廣泛累積，這可能是惡性良性腫瘤的一種适應性反應。有證據表明，基因組的CNAs以及整個基因組的翻倍可能與疾病的晚期階段相關，這可能是一種适應性生存機制[8]。已知涉及CCNE1基因組區域的擴增和過表達的CNA可導緻非計劃的DNA複制、中心體擴增和染色體不穩定性[8,9]。在HGSOC中，高達20%的病例表現出CCNE1的擴增或過表達，這與對鉑類藥物和PARP抑制劑的抗性相關[10]。
此外，HGSOC中還發現了其他基因突變，包括AURKA、ERBB3、CDK2、MTOR、BRD4和MYC1[11]。參與該亞型發病機制的信号蛋白包括FOXM1（84%），Rb1（67%），PI3K（45%）和Notch1（22%）[9]。
根據免疫細胞和基質激活的基因表達分析，HGSOC被分為分化型、免疫反應型、間充質型和增殖型四個亞型[5]。盡管這些亞型與患者的總體生存（OS）預後相關[6]，但由于缺乏标準化的亞型分類算法以及預測性地指導治療決策的能力，這種分類尚未納入正常臨床實踐。
一項基因組測序研究揭示了HGSOC中存在七種CNA信号，這些信号可以預測患者的OS以及鉑類藥物化療後複發的機率[12]。大多數HGSOC同時表達了多個信号，這表明了惡性良性腫瘤間存在顯著的異質性。這些資訊為影響HGSOC特征的DNA完整性的突變機制提供了清晰度，并為轉化-臨床研究設計開辟了新的途徑[9]。
子宮内膜樣卵巢癌（EOVC）與卵巢透明細胞癌（OCCC）
EOVC、OCCC和HGSOC之間存在部分特征的重疊現象。在分化較差的EOVC和OCCC中，可觀察到TP53基因的改變，分别占比6%-26%和8.5%-21.6%[13,14]。此外，兩個亞型中均報告了錯配修複（MMR）基因的突變，這通常在Lynch綜合征的個體中出現[13]。
除了TP53，EOVC中還發現其他基因的變異，其中許多與子宮内膜癌的突變特征存在重疊，例如CTNNB1（16%-63%）、KRAS（12%-26%）、PTEN（14%-29%）、POLE（3%-10%）、SOX8（19%）、FBXW7（13%）和ERBB2（8%）[13]。值得注意的是，ARID1A突變在EOVC中較為常見（30%-55%），并參與了從子宮内膜異位症到EOVC的演變過程。而PIK3CA的突變或擴增則與低FIGO級别和早期疾病階段有關[13]。
在OCCC中，常見體細胞驅動突變有ARID1A（49%）、PIK3CA（49%）和TERT（20%）。這些惡性良性腫瘤通常在早期階段出現，并與子宮内膜異位症有更強的關聯性。ARID1A的改變與OCCC和其他實體癌類型的化療抗性有關[15,16]。此外，存在TP53突變的OCCC（16%）構成了HGSOC樣亞組，這些惡性良性腫瘤傾向于呈現間充質表型、晚期疾病和較差的預後[15]。值得注意的是，所有OCCCs的特征均表現為HNF1B（95%）和氧化應激信号相關基因的上調[17]。這些分子特征有助于我們識别上皮和間充質樣亞群[14]。
低級别漿液性卵巢癌（LGSOC）
大約60%的LGSOC發生改變（包括突變、融合和缺失），影響MAPK通路（例如KRAS、NRAS或BRAF）。KRAS基因的改變與鉑類藥物的敏感性及患者生存期的改善存在相關性[18]。此外，影響AKT-mTOR通路的基因突變，如EIF1AX（10%）和USP9X（11%），已被發現[18]。與HGSOC相比，LGSOC表現出IGF1的過度表達，TP53突變的頻率相對較低，BRCA1/2突變較為罕見[18,19]。
粘液性卵巢癌（MOC）
約46%的MOC中發生KRAS突變，通常在癌症早期。相比之下，其他類型的改變如TP53突變（52%）和HER2擴增（19%）則更多地發生在癌症的晚期階段[20,21]。除此之外，這種亞型還具有高微衛星不穩定性，以及MET過表達和CTNNB1、APC突變等特征。值得注意的是，CTNNB1和APC這兩個基因都與WNT信号通路密切相關，這進一步揭示了這種癌症亞型的複雜性和特異性。
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審批編号：CN-133824
有效期至：2025-4-17