HCV是一種嗜肝單股正鍊RNA病毒，HCV感染可引起急性和慢性肝炎，伴進行性肝損傷，導緻肝硬化、失代償性肝病和肝細胞癌（HCC）。據世界衛生組織估計，2015年全球有慢性HCV感染者7 100萬，39.9萬死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。2019年全球有慢性HCV感染者5 800萬，29萬死于HCV感染引起的肝硬化或HCC，2019年全球新發感染者約150萬。由于全球HCV感染人口的基數龐大，是以，HCV相關終末期肝病和HCC仍然是肝移植的主要适應證。
随着直接抗病毒藥物（DAA）的泛基因型時代的到來，無幹擾素的泛基因型方案在已知主要基因型和主要基因亞型的HCV感染者中都能達到90%以上的持續病毒學應答（SVR），包括器官移植後的HCV感染者，是以，可以認為，HCV感染不再影響器官移植的可及性和器官移植的結果。盡管近年來器官捐獻和移植的比例不斷增加，但對移植器官的需求仍然遠遠超過供應，加上抗HCV陽性供體的可用性和數量不斷增加，越來越多的想法和研究資料考慮在HCV陰性受者中使用HCV病毒血症器官。本文将就HCV感染與器官移植進行綜述。
1HCV感染移植受體
1.1 肝移植
2016年，世界衛生組織呼籲到2030年消除作為公共衛生威脅的HCV感染。盡管已取得一些進展，但世界衛生組織估計目前仍有5 800萬人患有慢性丙型肝炎，每年約有150萬新感染病例，約有30萬人死亡。多個指南均推薦肝硬化失代償患者首先考慮肝移植，特别是終末期肝病模型（MELD）評分≥18～20分患者。肝移植同樣是HCC根治性治療手段之一，尤其适用于肝功能失代償、不适合手術切除及消融治療的小肝癌患者。
目前用于治療慢性HCV感染的DAA對晚期肝硬化和肝移植後患者均有效。研究資料表明，SVR顯著降低進展性肝病、肝硬化失代償、HCC、肝髒相關病死率和全因死亡率的風險。肝硬化患者實作SVR可改善MELD評分。
在Chhatwal等的一項模組化研究中，使用來自United Network for Organ Sharing和SOLAR 1和SOLAR 2試驗的綜合資料，模拟了MELD評分在10～40分的患者在肝移植前和肝移植後使用DAA治療HCV的長期預後。研究結果表明，如果MELD評分≤27分，在肝移植前治療HCV可以增加預期壽命，但MELD評分較高的患者的預期壽命可能會降低。國際肝移植協會也釋出了一份關于肝移植候選者HCV管理的共識聲明，表明Child-Turcotte-Pugh B級和/或MELD評分<20且沒有難治性門靜脈高壓的HCV相關肝硬化等待肝移植的患者可以接受抗病毒治療，而Child-Turcotte-Pugh C級和/或MELD評分>30的患者不應該接受抗病毒治療。從肝移植計劃和患者的角度來看，還有幾個額外的因素必須考慮。這些因素包括該地區預計的移植等待時間、HCV病毒血症供體的可獲得性、活體供體的可獲得性以及DAA治療的可獲得性。是以，指南推薦等待肝移植且MELD評分<18～20分肝硬化患者應在移植前盡快開始抗HCV治療，并在移植前完成全部療程。治療後進一步評估獲得SVR後的肝功能改善情況，如果肝功能改善明顯，患者甚至可能從移植等待名單中移除。等待肝移植且MELD評分≥18～20分患者應首先進行肝移植，移植後再進行抗HCV治療，但是，如果等待時間超過6個月，可根據具體情況在移植前進行抗HCV治療。
在等待肝移植的HCV相關HCC患者中，關于HCV治療時機的決定也很複雜。Prenner等研究了421例HCV肝硬化患者，其中33%有活動性HCC或HCC病史。HCC患者的SVR率僅為79%，而非HCC患者的SVR率為88%。在未達到SVR的29例HCC患者中，93%的患者在治療時存在活動性惡性良性腫瘤。無活性惡性良性腫瘤患者或惡性良性腫瘤切除/肝移植後患者的DAA治療具有更好的SVR率。這些發現表明，DAA失敗的主要預測因素是治療時存在活動性HCC。國際肝移植學會關于HCV管理的共識聲明表明，HCC合并代償性肝硬化或失代償性肝硬化的HCV感染者，如果在3～6個月内不進行肝移植，患者應接受抗病毒治療。隻有那些HCV相關的HCC和失代償性疾病患者預計在3～6個月内接受肝移植，才建議推遲DAA治療。
肝移植後，HCV的治愈可使發病率和死亡率顯著降低。對于肝移植後患者HCV再感染或複發，及時進行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關。移植後由于需要長期應用免疫抑制劑，HCV複發或再感染後可以明顯加速肝纖維化，導緻移植肝發生肝硬化甚至肝衰竭。是以，肝移植的患者一旦出現HCV RNA陽性，應及時抗病毒治療。抗HCV治療期間或之後需監測免疫抑制劑的血藥濃度。多項研究推薦，移植後HCV複發或者再感染，可選擇來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），治療時無需調整免疫抑制劑劑量。
綜上所述，失代償期丙型肝炎肝硬化患者在肝移植禁忌證或無法獲得肝移植的情況下，應該接受抗HCV治療，進而延長生存期。然而，為了優化肝移植候選者的預後，必須首先通過MELD評分衡量肝髒疾病的嚴重程度，并考慮HCC的存在和分期。此外，在移植中心的預期等待時間，患者的既往治療和獲得DAA治療，仍然是HCV治療時機的重要決定因素。
1.2 非肝實體器官移植
HCV感染者合并有慢性腎損傷（CKD）的比例遠遠高于普通人群，8.5%的20～64歲及26.5%的超過65歲的HCV感染者合并有CKD。CKD患者的抗HCV陽性率也明顯高于普通人群，并且HCV伴CKD的患者其他系統的疾病風險明顯增加。
在一項對接受腎移植患者移植後10年生存影響因素的研究中發現，HCV感染是影響腎移植患者移植後10年生存率的獨立預後因素，慢性HCV感染與腎移植後10年患者及移植物存活率顯著下降有關。然而，即使在DAA治療之前的時代，對于慢性HCV感染者，移植比繼續透析有明顯的生存優勢。Ingsathit等進行的一項系統回顧和荟萃分析顯示，與接受腎移植的慢性HCV感染者相比，繼續透析的患者死亡風險更高。而在DAA治療時代之後，多項在終末期腎病和腎移植後的HCV感染者中進行的研究顯示，多種DAA方案在這一類患者中是安全有效的。有關腎移植後的臨床試驗和多個真實世界研究表明，使用幾種DAA方案具有出色的療效和安全性。在一項Ⅱ期開放标簽研究中，114例基因型1或4型HCV感染的腎移植受者随機接受DAA治療12周或24周，所有患者均達到SVR，治療耐受性良好。在一項西班牙隊列研究中，103例腎移植受者在移植後接受DAA治療，SVR達到98%。另外幾項隊列研究報告了腎移植受者DAA治療後的良好結果，其SVR與未接受移植人群相當。
在胸部器官移植候選者中，HCV感染的患病率尚未得到研究。有關胸部器官移植病案報道和小樣本病例研究中，DAA治療的短期結果顯示出抗病毒治療的有益性。3例肺移植後患者采用索非布韋為基礎的方案均達到SVR，具有良好的藥物耐受性，無重大不良反應或免疫抑制藥物劑量調整要求。在一組12例慢性HCV感染的心髒移植受者中，DAA治療也觀察到類似的結果。1例慢性HCV感染的終末期肺病患者接受雙肺移植後，使用DAA治療同樣獲得了HCV清除。盡管資料有限，但DAA治療在胸部器官移植受者中的治愈率，預計與一般人群及肝或腎移植患者相似，治愈率較高。
與肝移植一樣，一個重要的未解決的問題是HCV治療在腎髒和其他非肝實體器官移植候選患者中的最佳時機。多個研究推薦，腎衰竭等待腎移植的患者應該盡早抗病毒治療，因為移植後應用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進展。對于任何移植後接受DAA治療的受者，必須考慮藥物互相作用和排斥風險。藥物-藥物互相作用是選擇DAA方案時需要考慮的一個重要因素。總的來說，免疫抑制劑和DAA之間幾乎沒有明顯的藥物互相作用。腎移植後CKD 1～5期患者，可以選擇來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型），或者索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），不需要調整免疫抑制劑劑量。其他實質髒器移植後患者的治療方案選擇同腎移植後患者。
2HCV感染移植供體
盡管在過去的幾十年裡，器官捐獻和移植的比例不斷增加，但對器官的需求仍然遠遠超過供應。目前已經實施了多種戰略來增加供體庫：公共衛生宣傳以增加器官捐贈，以及增加對高風險供體的利用。對于高危供體，在使用暴露于病毒感染（如巨細胞病毒或HBV）的器官的同時進行預防性治療以預防感染和/或突破性感染後的治療，已有良好的先例；是以，人們對将這種政策應用于HCV的興趣越來越大。經衛生當局準許并經受者簽署知情同意書後，HCV陽性器官移植給HCV病毒血症的抗HCV陽性受者是可能的。自20世紀90年代初以來，抗HCV陽性供體移植已用于慢性HCV受體；然而，在DAA治療之前，在抗HCV陰性受體中使用這些器官會導緻HCV傳播率高，并降低患者和移植物的存活率。在過去的十餘年中，高效DAA的發展使得HCV的治療安全且成功，減少了慢性丙型肝炎患者的數量。DAA在所有基因型、移植受者和腎衰竭患者中的高安全性和有效性，加上抗HCV陽性供體的可用性不斷增加，導緻一些全球移植中心采用各種政策将HCV感染器官移植到非病毒感染受者中。鑒于死于藥物過量的捐贈者通常較年輕，器官功能較好，這有可能顯著提高移植率，并降低器官移植等待名單死亡率；然而，移植患有傳染病的患者器官會帶來重大的實際挑戰和倫理考慮。
2.1 肝移植
近期2項研究對80例接受抗HCV陽性非病毒血症肝移植的HCV非病毒血症受體進行了前瞻性随訪。移植後9例（11.5%）受者檢測到HCV病毒血症，7例接受DAA治療，其中6例患者在治療12周獲得SVR（SRV12）（未接受抗HCV治療的2例患者在抗病毒治療前死于非HCV感染相關原因，接受DAA治療而未獲得SVR12的1例患者在觀察期結束時僅完成治療）。這些令人鼓舞的結果為在非病毒血症受體中使用HCV病毒血症肝髒奠定了基礎。一項前瞻性研究納入10例接受了來自HCV病毒血症肝髒的非病毒血症受體，随後進行核酸檢測，如果陽性則進行DAA治療。與未經DAA預防的腎移植一樣，100%的患者移植後可檢測到HCV病毒血症。然而，短期結果非常好，在中位随訪12.7個月時，SVR12為100%，患者和移植物存活率為100%。同樣，另外2項前瞻性研究共納入了16例HCV非病毒血症肝移植受者，均接受了HCV病毒血症患者的肝移植，移植後94%的受者可檢測到病毒血症。所有患者均接受DAA治療，其中13/16達到SVR12（3例患者在文章發表時處于不同治療階段），患者和移植物存活率為100%，中位随訪為8～11個月。同時，一項前瞻性多中心觀察性研究納入了34例HCV血清陰性的肝移植受體接受了HCV血清陽性供者的移植（HCV病毒血症20例，非病毒血症14例）。6例接受了同期肝腎移植（SLK），4例接受了重複肝移植。沒有接受非病毒血症移植的HCV受體發生了HCV病毒血症。所有接受HCV病毒血症移植的20例患者在肝移植後3天内确診HCV病毒血症。DAA治療的中位時間為27.5天。所有（20/20）患者完成治療并達到SVR12。治療耐受性良好，不良事件少。
基于上述研究，筆者認為使用HCV血清陽性移植物對HCV血清陰性受體進行肝移植，抗病毒治療有效且耐受性良好。建議對患者和移植物的選擇以及并發症進行仔細的持續評估，并及時開始抗病毒治療。
2.2 腎移植
2017年的THINKER及随後THINKER-2開展的關于HCV病毒血症陰性的腎移植受者接受基因1型HCV病毒血症供者腎髒的前瞻性試驗包括了20例腎移植患者。所有患者移植後都有可檢測到的HCV病毒血症，随後開始使用DAA治療12周（n=17），如果存在NS5A耐藥相關位點（RAS）（n=3），則開始使用DAA聯合利巴韋林（RBV）治療16周。所有患者均獲得SVR12，6個月時同種異體移植腎功能優于比對對照組。随後的試驗（EXPANDER）包括HCV基因1～3型和預防性治療方案。患者在移植前接受DAA治療12周，所有患者均達到SVR12，隻有30%的患者在移植後出現可檢測到的病毒血症。DAPPeR試驗對移植前患者進行1次DAA治療，然後移植後繼續1次或3次DAA治療：17/50例（34%）患者在移植後14天出現可檢測到的病毒血症，由于其中11例患者有自限的低水準病毒血症，是以隻有6/50例（12%）患者需要治療。在這6例患者中，5例達到SVR12，1例患者由于耐藥在第2周需要增加RBV，2例患者複發并需要再次接受二線DAA治療。第6例患者二線治療失敗并拒絕進一步治療。最近的兩項前瞻性研究分别以10/10例（100%）和30/30例（100%）預防性使用DAA治療4周和8周，達到SVR12。
在一項納入了77例接受HCV病毒血症器官（包括64個腎髒）的HCV非病毒血症受體的前瞻性真實世界研究中，對受者進行移植後核酸檢測以确定是否需要治療。61/64例（95%）患者移植後出現HCV病毒血症，41例患者在研究結束時達到SVR，隻有1例患者由于NS5A耐藥相關位點而對初始治療無反應。在中位随訪8個月時，患者和移植物的存活率為98%。一篇綜述對2015—2019年器官擷取和移植網絡登記的資料進行回顧，對抗HCV陽性病毒血症患者（n=196）和非病毒血症患者（n=349）與抗HCV陰性非病毒血症供體進行比較，證明了這些前瞻性試驗中所看到的極好的短期預後，包括6個月時更好的同種異體移植物功能，1年移植物存活率或急性細胞排斥（ACR）頻率沒有差異。
2.3 心髒移植
全球第一項使用HCV病毒血症供體心髒的前瞻性研究包括11例非病毒血症受體，9例（85%）患者在移植後出現可檢測的HCV病毒血症，并在移植後中位33天開始使用DAA治療，100%達到SVR12。随後的幾個研究中心報告了其采用類似政策的經驗。總共包括165例HCV非病毒血症受體，均接受了HCV病毒血症供體的心髒，随後進行核酸檢測，如果陽性則接受各種DAA方案治療。158/165例（96%）患者移植後伴有SVR12的HCV病毒血症（4例患者在完成治療前無病毒血症死亡，37例患者在發表時處于不同的治療階段）。報道的1年生存率為91%～95%，有8%～20%的ACR，1.5%～10%的抗體介導的排斥反應，0～43%的心髒移植血管病變。沒有研究報告顯著的HCV或DAA相關不良事件。同樣，對2014—2018年的器官共享聯合網絡資料分析顯示，與非HCV病毒血症供者相比，HCV病毒血症供者在原發性移植失敗、急性排斥反應、移植後透析需求或1年生存率方面沒有差異。近期一項研究對器官共享聯合網絡資料庫評估的成人心髒移植名單進行回顧性分析，結果顯示使用HCV陽性供體異體移植物有助于優化供體使用，在不影響早期生存的情況下降低等待名單死亡率。持續評估對于確定使用HCV陽性供體的長期安全性和有效性至關重要。
DONATE-HCV試驗包括8例HCV非病毒血症受體，患者均接受了HCV病毒血症供體的心髒，随後立即接受了4周的DAA治療，而另一項單中心試驗包括20例HCV非病毒血症受體，患者在HCV病毒血症心髒移植前接受了1次DAA治療，移植後接受8周DAA治療。雖然100%的患者移植後可檢測到HCV病毒血症，但27/28例（96%）患者獲得SVR12（1例患者無病毒血症，但在結果發表時尚未達到SVR12），患者和移植物6個月生存率為100%。另一項試驗評估了極短的DAA療程的效果，在移植前接受1次DAA治療，移植後使用7天DAA治療。該試驗納入30例HCV非病毒血症受體，接受了HCV病毒血症供體的器官移植，包括13個肺、10個腎髒、6個心髒和1個腎-胰腺。21/30例（67%）患者在移植後立即檢測到HCV病毒血症，然而，所有患者在移植後12周未檢測到病毒，這表明預防性劑量後使用泛基因型DAA治療7天可能足以預防慢性HCV感染。
2.4 肺移植
在一項納入了5例HCV非病毒血症受體且肺部病情迅速惡化并接受了HCV病毒血症供體的肺移植的研究中，所有患者移植後均可檢測到HCV病毒血症，并在DAA治療12周後獲得SVR。開始治療的中位時間為28天，沒有中斷治療及與HCV或DAA治療相關的不良事件。
一些預防性和縮短DAA療程的研究旨在降低HCV高傳播率。DONATE-HCV試驗納入36例HCV非病毒血症受體在接受HCV病毒血症供體的肺移植後進行4周DAA治療。34/36例（94%）移植後檢測到病毒血症，28/28例在随訪6個月時達到SVR。另一項單中心試驗包括16例HCV非病毒血症受體，在接受HCV病毒血症供體的肺移植後3天内開始接受8周DAA治療。11/16例（69%）患者移植後可檢測到病毒血症，100%達到SVR12。另一項單中心試驗比較了22例接受HCV病毒血症肺移植的HCV非病毒血症受體體外肺灌注加或不加紫外線照射的結果：分别為11/11例（100%）和9/11例（82%）患者在移植後可檢測到病毒血症，其中18例患者在接受12周的DAA治療後獲得SVR。另外2例患者在完成治療後8周和12周複發，其中1例患者表現為纖維化膽汁淤積性肝炎。最終，2例患者接受DAA聯合RBV治療後均達到SVR12。
2.5 HCV陽性的供體選擇
對于HCV核酸檢測陽性的腎髒供者，一些試點試驗使用了腎髒供者概況指數（KDPI）的截止值，該指數是一種衡量器官品質的名額，但在DAA時代，在其他KDPI名額上，HCV感染的供體腎髒與非HCV感染的供體腎髒相比對，具有相似的結果。同樣，對于肝移植，無論供者年齡如何，移植前肝活檢纖維化分期≤2的供者肝髒都是可以接受的。目前尚不清楚其他臨床因素是否會影響供體選擇和受體結果，包括HCV感染持續時間、HCV病毒載量、HCV基因型和既往HCV治療。
2.6 HCV陰性受體接受HCV陽性供體器官的抗HCV治療時機及方案選擇
一項成本效益分析表明，推遲HCV治療并接受HCV感染的腎髒比移植前HCV治療并接受HCV非病毒感染的腎髒更可取，除非等待非病毒感染腎髒的額外等待時間<161天。對于失代償性肝硬化和慢性HCV感染者，移植前或移植後治療HCV的決定取決于肝功能障礙的程度，因為有些患者肝功能可能改善到足以不再需要肝移植。基于多項研究綜合考慮，建議MELD<15分的患者在等待名單中接受HCV治療（難治性腹水除外），MELD>25分的患者将HCV治療推遲到移植後，以增加其移植機會。而MELD評分在15～25分的患者，需綜合考慮整體器官庫、預期等待時間、等待名單死亡率、臨床改善的可能性和生活品質進行個案讨論。
在預防慢性HCV感染方面，移植前預防性DAA治療和移植後縮短的DAA療程似乎與标準DAA療程一樣有效，并且可以提高成本效益，但這在實際應用中仍然存在障礙。考慮到移植後開始并給予12周或更長時間的DAA治療方案幾乎可獲得100%的SVR12，以及在短期預防方案中不少患者需要使用二線DAA再治療，有研究推薦等到患者在移植後轉變為HCV病毒血症，并根據基因型和耐藥性測試進行完整的12周療程的治療。
3小結
考慮到HCV相關的肝髒疾病的顯著發病率和病死率，肝移植仍然是HCV治療的重中之重。既往認為HCV對非肝實體器官移植受者的患者和移植物生存都有負面的長期影響，随着DAA時代的到來，肝和非肝實體器官移植受者可以安全有效地接受新的DAA方案治療。這有望從根本上消除丙型肝炎移植後肝髒和非肝髒并發症的風險。
利用抗HCV陽性的器官，可以最大限度地減少丢棄的器官和顯著擴大可用的供體庫，減少了移植等待名單的時間，增加等待名單上的患者獲得移植的機會，特别是在等候名單時間長的地區将可能顯著降低總體等候名單的發病率和病死率。在DAA時代，這一應用已被證明是安全有效的。然而，目前有關這一應用的研究資料及受者的長期預後資料仍不足。是以，在移植前确定DAA治療的能力、移植後藥物互相作用，并確定患者充分了解相關風險及移植成本是至關重要的。
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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240404
引證本文 Citation
張莉, 胡鵬 . 丙型肝炎病毒感染與器官移植[J]. 臨床肝膽病雜志, 2024, 40(4): 665-671
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