本文作者： 山東大學 Dr.ZHAO
本文稽核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
自然殺傷細胞(NK)是先天免疫系統的關鍵效應細胞，是抵禦病毒感染和惡性細胞的第一道防線。在老年人中，NK細胞活性的降低已被證明與病毒感染的發病率和嚴重程度的增加有關。伴随着生理衰老而出現的NK細胞功能下降，對老年人的健康影響可能比人們之前想象的要廣泛得多。根據Ageing Res Rev雜志上的文獻，人體衰老之後，NK細胞的生物學功能也發生顯著變化，包括衰老細胞的堆積、發炎消退的延遲以及抗微生物免疫力的減弱等，這些對老年人的健康産生重要的影響。
自然殺傷（NK）細胞就是咱們身體裡的超級英雄，專門負責抵擋那些搗蛋的病毒和惡性細胞。它是先天免疫系統裡的重要角色，一直守護着我們的健康。然而随着年齡一點點增長，它的兩大武器——直接細胞毒性（NKCC）和分泌趨化因子，都變得不那麼犀利了。這就讓老年人在面對病毒時，更容易中招，病情也可能更嚴重。
不僅如此，NK細胞還參與了許多其他的生物過程，比如調節免疫、對抗細菌，還能找出并清除衰老的細胞。今天，我們就來詳細聊聊這位超級英雄是如何随着人類衰老而發生變化的[1]。
NK細胞的兩大絕招：
“飛彈發射”和“死亡之吻”
NK細胞有兩大殺手锏，一是NK細胞毒性（NKCC），二是分泌細胞因子和趨化因子。NK細胞還有兩個絕招，可以直接消滅那些不良細胞：一個是顆粒胞吐作用，另一個是死亡受體連接配接。
顆粒胞吐作用就像是NK細胞的“飛彈發射系統”（圖1A）。當NK細胞發現目标時，它會迅速發射出毒性蛋白，這些蛋白像飛彈一樣精準地打入目标細胞，破壞其結構，使其無法生存。其中，最厲害的武器就是穿孔素和顆粒酶，它們能迅速摧毀細胞膜，讓目标細胞無處可逃。
除了飛彈攻擊，NK細胞還有一個“死亡之吻”的絕招，那就是與死亡受體結合（圖1B）。
當NK細胞被激活後，它會在自己的表面裝備上Fas配體和TRAIL，一旦與目标細胞接觸，這些武器就會與目标細胞上的受體結合，形成一個緻命的信号複合物。這個複合物就像是一個死亡開關，一旦啟動，就會讓目标細胞内部的死亡程式立即執行，導緻細胞死亡。
NK細胞在被激活後會分泌出大量的免疫調節細胞因子和趨化因子，就像是發出指令，調動其他免疫細胞一起作戰。這些因子可以增強旁觀細胞的活性，擴大免疫反應的範圍，同時還能影響适應性免疫反應的早期階段，比如促進樹突狀細胞的成熟和T細胞的分化。
圖 1. NK細胞直接細胞毒性的機制。（A）顆粒胞吐途徑。（B）死亡受體結合途徑。[1]
人類衰老與NK細胞功能下降有關
研究證明，人類衰老與NK細胞功能下降有關，包括衰老細胞積累、發炎消退延遲和抗微生物免疫力降低。NK細胞不僅在對抗病毒免疫中扮演關鍵角色，還在解決發炎和識别、清除衰老細胞等方面發揮着重要作用。是以，NK細胞的免疫功能對老年人的健康影響可能比人們之前想象的要廣泛得多。
1. 衰老細胞的堆積
生理性衰老的一個顯著特征是衰老細胞在體内的積累。這些細胞通常出現在老年人的皮膚、骨骼和内皮細胞中，它們雖然處于細胞周期的停滞狀态，但仍保持着代謝活性，會分泌一系列生長因子、促炎細胞因子和蛋白酶，對組織健康産生不良影響。NK細胞通過顆粒胞吐的方式清除衰老細胞。是以，NK細胞毒性作用（NKCC）随年齡增長而下降，可能是導緻衰老組織中衰老細胞頻率增加的一個原因。
2. 發炎消退的延遲
NK細胞在免疫調節中的新作用逐漸被發現。在病毒感染的小鼠模型中，NK細胞能夠通過穿孔素依賴的方式裂解樹突狀細胞以及CD4+和CD8+ T細胞。同時，NK細胞還能通過死亡受體連接配接誘導中性粒細胞凋亡。随着年齡的增長，NK細胞通過穿孔素介導的細胞毒性作用（NKCC）會有所減少，這暗示NK細胞的免疫調節功能可能受損。這種變化可能導緻老年人在感染時症狀更為嚴重，且感染後的恢複階段更為漫長。
3. 抗微生物免疫力的減弱
NK細胞還參與針對細菌和真菌的免疫反應，通過穿孔素介導的細胞毒性和分泌幹擾素-γ（IFN-γ）來直接攻擊這些病原體，或通過增強其他免疫細胞的活性來協同作戰。與年輕人相比，老年人細菌和真菌感染的發生率更高。NK細胞通過顆粒胞吐途徑介導的細胞毒性作用（NKCC）随年齡增長而減弱，這會降低其抗真菌活性。
同時，NK細胞分泌IFN-γ的能力也随年齡增長而下降，這會影響其對細菌的清除能力。是以，NK細胞功能的下降可能會損害整體的抗微生物免疫力。
小結
NK細胞不僅參與抗病毒和惡性良性腫瘤免疫，還在免疫調節、适應性免疫反應啟動及衰老細胞清除等方面扮演關鍵角色。随着人體衰老，NK細胞功能逐漸下降，這可能導緻老年人疫苗接種效力降低、衰老細胞積累以及感染率上升。是以，研究如何預防、延緩或逆轉NK細胞功能衰退，對于提升老年人健康水準具有重要意義。
參考文獻：
[1] Hazeldine J, Lord JM. The impact of ageing on natural killer cell function and potential consequences for health in older adults. Ageing Res Rev. 2013;12(4):1069-1078. doi:10.1016/j.arr.2013.04.003