三分鐘讀懂HCV相關性腎炎發病機制與病理
大陸不僅是乙型肝炎病毒感染大國，也是丙型肝炎高發區。大陸丙型肝炎流行率為3.2%，約有4000萬丙型肝炎病毒（HCV）感染者。目前認為，丙型肝炎相關性腎炎的發病不是由HCV本身的直接作用，而可能與免疫複合物介導有關或是由HCV所緻的冷球蛋白血症引起[1]。
一、流行病學
丙型肝炎呈全球性流行，據世界衛生組織統計，全球HCV感染率為2.8%，估計約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導緻的死亡病例約35萬例。但是，由于HCV感染具有隐匿性，多數感染者并不知道感染HCV。是以，全球确切的慢性C肝發病率尚不清楚。國家衛生健康委員會釋出的2004~2013年度法定報告傳染病疫情顯示丙型肝炎報告發病率逐年增加（2004年為3.03%，2013年則升高至14.93%），2013年發病例數增至2004年的5.16倍，年均發病率為9.68/10萬，年均報告例數占病毒性肝炎報告總例數的9.25%。
2006年全國血清流行病學調查顯示，大陸1~59歲人群抗HCV流行率為0.43%，在全國範圍内屬HCV低流行地區，由此推算，大陸一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群（包括輸血者、透析患者及母親HCV陽性者等）和高發地區的HCV感染者，約1000萬例。各地抗HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方（0.53%）高于南方（0.29%）。抗HCV陽性率随年齡增長而逐漸上升，1~4歲組為0.09%，50~59歲組升至0.77%。男女間無明顯差異。HCV感染肝外表現最常見是混合性冷球蛋白，有研究提示約50%的患者感染HCV後出現混合性冷球蛋白血症，但HCV-GN發病率無确切資料[2]。
二、發病機制[3,4]
（一）免疫機制
HCV-GN可以分為混合型冷球蛋白血症腎小球腎炎（CGN）及非冷球蛋白血症腎小球腎炎（nCGN）。
1、混合型冷球蛋白血症腎小球腎炎
1993年Jonson等首次報道了8例HCV感染伴混合型冷球蛋白血症的患者并發膜增生性腎小球腎炎（MPGN），并認為MPGN與HCV感染密切相關，進而引起對HCV感染所緻CCN（HCV-CGN）的重視。
冷球蛋白指在低溫（4℃）下發生凝集沉澱而溫度回升至37℃溶解的一種免疫球蛋白。根據其組成可分為3種類型：I型由單克隆免疫球蛋白組成，可以為IgG、IgM 和IgA，常見于多發性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症及原發性單克隆丙球蛋白病；Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白血症（MC），Ⅱ型由具有類風濕因子活性的單克隆IgM和多克隆的IgG相結合組成；Ⅲ型指可以與多克隆IgG和多克隆IgM抗體組成。
HCV感染後，通過複雜的、多步驟的機制引起了冷球蛋白血症的發生。主要是Ⅱ型和Ⅲ型，具有自身抗體活性及冷凝集性的IgM的産生是疾病發生的關鍵。Ⅱ型MC導緻的MPGN患者中，HCV抗體和HCV-RNA檢出率90%以上，在Ⅲ型中有30%~50%，提示伴有HCV感染的冷球蛋白血症導緻MPGN的緻病機制與MC的緻病機制過程可能相似。腎小球的損害主要由于冷球蛋白（由HCV抗原、抗HCV-IgG及單克隆或多克隆IgM組成）形成的免疫複合物沉積在内皮下和系膜區所緻。
從MC的緻病機制上看，HCV侵入人體後，産生的免疫應答是細胞與體液免疫共同作用結果。主要機制是B細胞介導的體液免疫，因HCV包膜E2蛋白是介導HCV細胞侵入的關鍵蛋白，與肝細胞表達CD81受體具有高的親和力，而B細胞上也表達此受體，是以B細胞為HCV肝外感染的靶細胞，HCV感染後，B細胞活化門檻值降低，HCV依賴基因易位可以保護B細胞不發生細胞凋亡，産生大量具有類風濕因子活性的單克隆與多克隆的自身抗體IgM，進而導緻MC的發生。
促使免疫球蛋白一類風濕因子形成。并因HCV的某些抗原成分與類風濕因子（IgMK）之間存在的交叉免疫反應性，促使B細胞産生的類風濕因子與抗HCV-IgG結合形成巨免疫複合物，不與細胞轉運系統結合，逃脫巨噬細胞的清除，長期滞留在血液循環，再由于IgMK與腎小球系膜基質具有很強的親和力，是以形成的免疫複合物沉積在腎小球内皮下間隙和腎小球系膜中，繼而通過局部補體的活化，趨化因子的形成，白細胞、單核細胞和中性粒細胞的聚集、氧化、蛋白酶、細胞因子的釋放，造成腎血管球和基膜細胞損害及血管球的滲透性改變，導緻MPGN的發生。
2、非冷球蛋白血症腎小球腎炎
HCV感染可誘發特異性的體液免疫應答反應，感染後機體産生抗HCV中和抗體，進而形成循環免疫複合物（CIC），主要為IgG型CIC，可在腎小球沉積并激活補體，導緻腎小球腎炎。采用免疫組織化學方法可顯示膜性腎病腎小球損傷部位有HCV核心抗原表達。
CIC沉積于腎小球毛細血管内皮下和系膜區，誘導細胞增殖和炎性細胞浸潤，引起MPGN。目前認為，上皮下免疫複合物主要為原位形成，隻有分子量小于1x106Da的物質才能穿過腎小球基膜，定位于上皮下。HCV核心抗原分子直徑與乙型肝炎e抗原較為接近，可能穿過腎小球毛細血管基膜植入上皮下，與循環中抗HCV核心抗原的抗體結合，形成原位免疫複合物導緻膜性腎病的發生。當然，沉積的部位和多少與免疫複合物分子大小、親和性及機體對免疫複合物的清除能力有關。以原位形成或循環免疫複合物的沉積後活化補體、産生前發炎因子和趨化因子、單核/巨噬細胞滲出、前蛋白酶和氧化劑的釋放，破壞腎小球濾過屏障，引起蛋白尿和腎功能不全。
（二）病毒因素
在系膜細胞、小管上皮細胞和内皮細胞中已發現HCV-RNA和相關蛋白，提示HCV直接感染腎髒細胞是導緻腎炎的可能原因。已經證明，腎實質表達CD81和SR-BI受體，允許HCV與細胞表面受體結合。系膜區存在HCV相關蛋白與更為顯著的蛋白尿有一定相關性，也為HCV感染腎髒而直接緻病提供了證據。
此外，病毒感染可引起細胞病變效應，包括促細胞凋亡、生長或變性。在HCV感染的B淋巴細胞上已觀察到，HCV的核心蛋白能促細胞調亡，而胞膜蛋白能促細胞生長及變性。是以，這些病毒蛋白之間的平衡狀态，能決定HCV感染的後果。近年來還發現，HCV不必進入細胞及複制，隻要通過細胞表面的某些受體附着到細胞上，就能引起細胞病變效應。例如，有研究者發現在HCV-MPGN患者的腎小球系膜細胞内發現Toll樣受體3（TLR3）表達增強，并伴随病毒載量增加，白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）及RANTES等細胞因子及趨化因子增多及腎功能下降。這一觀察為細胞病變效應可能參與腎炎緻病提供了某些線索。
（三）遺傳因素
有研究者對HCV-GN的遺傳背景做了研究，發現本病呈腎炎表現患者DRB1*11基因頻率顯著增加，而DRB1815基因頻率顯著降低，提示前者可能與發病相關，而後者具有保護作用。
三、病理
HCV-GN的病理改變以Ⅰ型MPGN最為多見，其次為Ⅲ型MPGN和MN。其他病理類型較少見，如局竈節段性腎小球硬化（FSGS）、系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、纖維素和免疫觸須樣腎小球病、血栓性微血管病等偶有報道。
MPGN免疫熒光可見免疫球蛋白及補體呈顆粒狀彌漫沉積于血管袢和系膜區，沉積的免疫球蛋白以IgG最常見，其次為IgM和IgA。幾乎所有病例都存在補體C3的沉積，部分病例可見C4、C1q的沉積。合并冷球蛋白血症者腎小球毛細血管袢沉積物的成分常與冷球蛋白的組成相一緻。通常是IgM、IgG沉積于腎小球血管袢，且IgM常伴有κ輕鍊的沉積，腎小球毛細血管袢及管腔内可伴有補體C3、C4、C1q及纖維素的沉積，IgA沉積較少見。
I型MPGN光鏡下腎小球系膜細胞和基質增生，腎小球分葉或系膜結節樣病變。彌漫毛細血管内增生，導緻毛細血管腔狹窄，可見基膜增厚, 銀染色可見腎小球周邊毛細血管袢系膜插入，形成“雙軌征”。
HCV-GN相關的MPGN與特發性MPGN不同之處在于：①腎小球内炎性細胞浸潤更突出，大量單核、巨噬細胞和少數多形核白細胞滞留于腎小球毛細血管腔内，使腎小球細胞數顯著增多，CD68染色可見毛細血管腔内大量單核巨噬細胞。②内皮下可見大量沉積物，大小不一，有的呈節段性，有的則為球性，可占據整個腎小球毛細血管袢，緻使腎小球毛細血管腔内如“血栓”樣物質，它們由含冷球蛋白的免疫複合物沉積形成，HE染色為嗜伊紅性，PAS呈強陽性，Masson染色為紅色，非嗜銀，剛果紅染色陰性，沉積物中常見單個核細胞。③“雙軌”分布較局限，部分病例還伴随出現腎髒血管炎，中小動脈壁炎細胞浸潤及纖維素樣壞死，部分出現新月體形成。
病理上可見大量腔内“血栓”或（和）血管炎的病例，臨床上容易出現急性腎炎綜合征及腎功能迅速減退。④HCV-GN相關的Ⅲ型MPGN改變是在I型的基礎上增加上皮側嗜複紅物沉積，部分患者有“釘突"形成（銀染）[4]。
HCV-GN相關MN的病理改變與原發性MN類似，免疫熒光可見多種免疫球蛋白和補體呈顆粒狀沉積于腎小球毛細血管袢，部分患者可同時沉積于系膜區。沉積的免疫球蛋白和補體類型與HCV-GN相關MPGN相似。而光鏡下，除了基膜的改變，還伴有系膜增生等不典型膜性腎病的改變，部分患者小管間質慢性化病變重。其他少見的光鏡下病理改變包括毛細血管内增生、毛細血管袢塌陷、袢壞死、新月體形成及腎小球内炎性細胞浸潤等。
HCV-GN相關MPGN電鏡下可見腎小球基膜分層，雙軌樣，在雙層基膜間可，見不同數量系膜細胞和系膜基質成分、緻密物和内皮細胞的胞質成分，偶見單個核及中性粒細胞，部分患者可出現内皮下電子緻密物，足細胞往往腫脹、足突融合。合并混合性冷球蛋白血症者腎髒病理電鏡下有相對獨特的改變。内皮下及腔内“血栓” 沉積物中見到呈現多種形态（纖維、微管、晶格及球狀等）的結晶物質，提示冷球蛋白沉積。毛細血管内出現許多含有大吞噬性溶酶體的單核細胞等。
參考文獻：
[1] Desbois AC, Cacoub P, Saadoun D. Cryoglobulinemia: An update in 2019. Joint Bone Spine. 2019;86(6):707-713.
[3] Tang SC, Lai KN. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. Contrib Nephrol. 2013;181:194-206.
[4] Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies. World J Gastroenterol. 2014;20(24):7544-7554.
[5] Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies. World J Gastroenterol. 2014;20(24):7544-7554.