強直性脊柱炎(AS)是一種與慢性發炎反應相關的風濕病和自身免疫性疾病，主要表現為脊柱和骶髂關節疼痛、僵硬或活動受限，嚴重者可發生關節畸形、破壞，甚至終身殘疾。在過去的20年裡，發表了大量關于AS的臨床研究，基于此，國内學者通過文獻計量學分析，總結近20年與AS臨床試驗相關的研究現狀和全球趨勢，以幫助臨床醫生更好地了解相關研究。
研究方法
Methods
在Web of Science Core Collection資料庫中進行文獻檢索，檢索内容為2003年1月至2023年6月期間發表的與AS臨床試驗相關文獻。使用CiteSpace、VOSviewer和文獻計量線上分析平台(https://bibliometric.com)進行文獻計量分析和網絡可視化，包括文獻數量、引文、國家、機構、期刊、作者、參考文獻和關鍵詞。
研究結果
Results
發文數量
與AS臨床試驗相關文獻數量逐年增加
本研究最終納入1212篇文章，涉及65個國家的201種期刊，與AS臨床試驗相關的文獻數量每年都在增加。2018年，發表了83篇論文，被引用4371次，達到頂峰。本研究納入的文獻共被引56425次，平均被引頻次為46.33次。2003年至2023年間，學術領域H指數為114（圖1）。
圖1 AS臨床試驗相關文獻年度發表數量
發文國家和機構
美國和柏林自由大學分别是發表AS論文最多的國家和機構
表1列出了AS臨床試驗領域發表論文最多的前10個國家和機構及其發表論文總數(NP)、總被引次數(NC)、平均被引次數(AC)和H指數得分。
表1 不同國家和機構在AS臨床試驗領域的發文情況
在該領域研究中，美國的發文量最多(NP= 385篇，21.28%)，德國次之(NP=318篇，17.58%)。被引用次數最多的文獻産出國家是德國(27,066次)，其次是美國(24,454次)和荷蘭(19,034次)。平均被引用次數最高的文獻産出國家是荷蘭(AC=88.94)，其次是法國(AC=85.31)和德國(AC=85.11)。中國在AS領域發文數量與意大利、比利時大緻相同，但中國文章的NC和AC都相對較低。
在該領域最具影響力的10個機構如表1所示，NP值最高的大學是柏林自由大學(NP=184)，其次是柏林慈善大學(NP=179)和柏林洪堡大學(NP=179)。在排名前10的機構中，前5所均來自德國，其次是3所來自法國和2所來自荷蘭。
圖2 不同國家在AS臨床試驗領域的發文占比
圖3 不同國家在AS臨床試驗領域的合作情況
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發文作者
Desiree Van Der Heijde是發表論文數量和被共同引用次數最多的作者
表2列出了對AS臨床試驗研究貢獻最大的前10位作者和共同被引作者，其中Desiree Van Der Heijde位居首位。疊加可視化分析顯示，Sieper和Braun是與臨床試驗研究聯系最密切的早期作者。Van Der Heijde是中期最有影響力的作者，而Atul Deodhar和Baraliakos是近年來發表的臨床試驗研究的新興作者。基于TLS的前三位作者分别是Van Der Heijde (TLS = 2933)、Sieper (TLS = 2835)和Braun (TLS = 2254)。
表2 對AS臨床試驗研究貢獻最大的前10位作者和共同被引作者
圖4 基于VOSviewer的作者引文分析疊加可視化
注：紫色節點代表參與該領域早期研究的作者，而黃色節點代表參與該領域後期研究的作者
發文雜志
發表和被引用文章最多的雜志是《Annals of The Rheumatic Diseases》
發表論文最多的期刊是Annals of The Rheumatic Diseases (n=137, 23.50%)，同時該期刊也是被引最多次的期刊(NC=15,592)，其次是Journal of Rheumatology (n=111,10.04%)和Rheumatology(n=64,10.98%)。
研究藥物
司庫奇尤單抗和TNF抑制劑的AS臨床試驗相關文獻引用率最高
為明确在該領域的研究方向和重點，作者統計了AS臨床試驗方面引用最高的前10篇文獻。根據表3的資料，司庫奇尤單抗（白細胞介素17A抑制劑）AS的臨床試驗相關文獻的引用率最高，其次為TNF抑制劑。
表3 AS臨床試驗引用最高的前10篇文獻
研究熱點
“inflammation”，“psoriatic arthritis”和“axial spondyloarthritis”可能是目前AS臨床試驗研究熱點和未來趨勢
AS臨床試驗領域的10大關鍵詞如表4所示，關鍵詞“double-blind”、“rheumatoid arthritis”、“efficacy”、 “placebo-controlled trial”、“infliximab”、“etanercept” 、“psoriatic arthritis”和“therapy”是目前該領域内最熱的關鍵詞。
表4 AS臨床試驗領域出現頻率前10的關鍵詞
關鍵詞進行疊加可視化（圖5）分析顯示，随着時間的推移，關鍵詞逐漸從 “necrosis factor alpha”、“methotrexate”、“sulfasalazine”和“tumor necrosis factor” 變為“inflammation”、“psoriatic”、“ arthritis”、“ axial spondyloarthritis”和“remission”（紫色節點表示早期熱點，黃色節點表示新興熱點）。作者分析了引用爆發最強的前25個關鍵詞（圖6），結果顯示，關鍵詞“axial spondyloarthritis”的爆發力最強(強度16.3)，也是爆發持續時間最長的關鍵詞（2003 - 2006年）。最早的關鍵詞是“necrosis factor alpha”，而“inflammation”、“risk”和“improvement”是近年來的最新關鍵詞。從圖5和圖6可以看出，“inflammation”、 “psoriatic arthritis” 和“axial spondyloarthritis”是近期出現頻率最高的關鍵詞，這些關鍵詞可能代表目前AS臨床試驗研究的熱點和未來趨勢。
圖5 AS臨床試驗領域關鍵詞疊加可視化
圖6 引用爆發最強的前25個關鍵詞
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研究讨論
Discussion
在過去的二十年中，AS臨床試驗領域的文獻發表呈現出穩定的逐年上升趨勢(主要分為兩個階段)，分别在2005年和2014年的激增之後開始趨于平穩，這可能與TNF抑制劑和IL- 17A抑制劑被獲批應用臨床有關。被引文獻排名前10位的文獻均發表在風濕病與免疫領域的頂級期刊上，其中大部分文獻均由Van Der Heijde和Sieper團隊所發表。
本研究涉及的文獻多集中于TNF抑制劑治療AS的臨床試驗，研究時間多集中在早期階段，表明在大多數AS患者中，TNF抑制劑如阿達木單抗、英夫利昔單抗和戈利木單抗比傳統的風濕性免疫藥物如非甾體抗炎藥和糖皮質激素更有效，耐受性更好。在過去十年，大多數被引用最多的研究都集中在IL- 17A抑制劑司庫奇尤單抗。
IL-17是一種主要來源于TCD4+T細胞和輔助性T亞型17細胞的促炎細胞因子，與基質破壞、組織發炎和自身免疫有關。與健康受試者相比，AS患者TH17細胞數量顯著增加，血清和關節IL-17也顯著增加。IL-17家族有6個成員（A至F），IL- 17A作為研究的第一個成員，發現IL- 17A可增加成骨細胞NF-kB配體受體激活因子的表達，表明IL- 17A在骨重塑中起重要作用。更多的研究發現，IL- 17A還可以通過穩定TNF誘導的趨化因子，增加内皮細胞中粘附分子的表達，進而促進粒細胞向發炎部位聚集。IL-17作為一種潛在的治療靶點，在免疫系統疾病中發揮着重要作用。此外，自臨床準許IL-17A抑制劑以來，未發現患者出現明顯的不良反應和感染。這些結果表明，深入挖掘IL-17已日益成為AS研究的重點。
本研究還通過疊加可視化分析顯示類風濕關節炎和銀屑病關節炎是與AS關系最密切的兩種疾病，其治療方法相似。AS臨床試驗的研究已經從關注藥物有效性轉向關注藥物耐受性。關鍵詞爆發分析，“發炎”、“風險”和“改善”是近年來新興的關鍵詞，這表明臨床醫生現在更關注患者的長期生活品質。“IL-17”和“司庫奇尤單抗”将是該領域未來爆發的關鍵詞。
綜合以上對各關鍵詞的分析可以看出，未來AS臨床試驗領域的研究熱點将繼續集中在開發該疾病領域的免疫治療藥物上。此外，研究人員也将繼續關注藥物在改善患者臨床症狀和減少并發症方面的長期有效性以及降低AS複發率，使患者獲得更高的生活品質。
研究結論
Conclusion
該研究為AS臨床試驗領域的首個文獻計量分析，有助于明确目前該領域的研究熱點和方向，預測未來的研究進展，為未來臨床醫生提供有價值的資訊。未來的研究應會繼續探索TNF和白介素抑制劑，并進行安慰劑對照試驗。
參考文獻：
Zhang W, Li M, Li X, Wang X, Liu Y, Yang J. Global trends and research status in ankylosing spondylitis clinical trials: a bibliometric analysis of the last 20 years. Front Immunol. 2024 Jan 8;14:1328439. doi: 10.3389/fimmu.2023.1328439. PMID: 38288126; PMCID: PMC10823346.
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