近年來，免疫及靶向治療的興起使血液惡性良性腫瘤的治療政策不斷更新，以CAR-T細胞療法為代表的細胞免疫療法正逐漸改變着血液惡性良性腫瘤的治療格局，給患者帶來了新的治愈希望，特别是在淋巴瘤領域，取得了較好的成績。但由于其制備流程複雜、成本高昂，是以，各國研究者都在探索更加“經濟、适用”的CAR-T細胞療法以惠及更多血液惡性良性腫瘤患者。
2024年第50屆歐洲血液與骨髓移植學會（EBMT）年會（EBMT 2024）于4月14日-17日在英國格拉斯哥召開，會議探讨了造血幹細胞移植和細胞治療相關的前沿研究進展。本次EBMT年會全球共有89個國家的近8000餘名移植和細胞治療領域的專家學者參會，并且本次中國參會人數位列世界第八，充分展現了大陸在移植和細胞治療領域的影響力正在不斷提高。哈爾濱血液病惡性良性腫瘤研究所馬軍教授親赴英國格拉斯哥會議現場，在現場與我們分享了兩項床旁制造的靶向CD19 CAR-T治療複發/難治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）的研究，一起來看看吧！
01
床旁制造的靶向CD19 CAR-T細胞療法在R/R NHL中的療效：I期Atalanta-1試驗結果
Atalanta-1試驗是一項正在進行的床旁（PoC）制造的靶向CD19 CAR-T治療R/R NHL的I/II期多中心試驗。GLPG5101作為新鮮産品用于R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、伯基特淋巴瘤或原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）患者。第一階段（Ph1）的主要目标是安全性和确定推薦的II期劑量。第二階段（Ph2）的主要目标是療效（客觀緩解率[ORR]），次要目标包括PoC生産的可行性、安全性、GLPG5101藥代動力學和其他療效終點。
研究結果
患者基線特征如表1所示，截至2023年9月1日，23例患者（R/R MCL[n=5]，DLBCL[n=7]，FL[n=9]或MZL[n=2]）輸注新鮮産品，vein-to-vein的中位時間為7天（範圍7-8）；一例患者接受冷凍儲存産品，vein-to-vein時間為13天。在Ph1中，由于CAR+ T細胞産量較低，三例患者接受了劑量水準（DL）1而不是DL2。23例患者被納入安全組。
表1
大多數治療期間出現的不良事件為1-2級，大多數≥3級不良事件為血液學事件。在Ph1和Ph2中，分别有7例（50%）和3例（33%）患者出現細胞因子釋放綜合征（CRS）（表2）；6例（43%，全部為1級）和1例（11%，3級）患者出現免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）（表3）。
表2
表3
在Ph1中，2例患者發生≥3級感染，4例患者報告了劑量限制性毒性（DL1，n=1；DL2，n=3）。後者包括3例4級中性粒細胞減少症，可通過粒細胞集落刺激因子控制，但不限制劑量增加；1例5級腹腔出血，發生在輸注後12天（DL2），由4級彌散性血管内凝血引起，患者有多種合并症。1例持續完全緩解（CR）患者輸注後>6個月記錄了1例5級尿源性膿毒症。Ph2未發生≥3級感染。
在Ph1中，14例可評估療效的患者中，12例對治療有反應（ORR為86%），11例達到CR（CR率為79%）。4例患者在初始緩解後進展：2例CD19陽性複發，1例CD19陰性複發，1例未确診。DL1的ORR和CR率分别為86%和71%，DL2的ORR和CR率分别為86%和86%。在Ph2中，7例療效可評估的患者中，6例對治療有反應（ORR為86%），包括4例CR（CR率為57%）（圖1）。通過探索性流式細胞術評估，PoC制造增加了最終産品的早期T細胞表型。GLPG5101在不同劑量中都表現出強勁的擴增能力。
圖1
研究結論
正在進行的Atalanta-1研究表明，在使用新鮮産品的情況下，vein-to-vein時間短（中位7天）的PoC制造的CAR-T細胞産品是可行的。GLPG5101的安全性與其他靶向CD19 CAR-T細胞療法相當。在經過大量預處理的患者群體中，Ph1和Ph2的CR率都較高。
02
床旁制造的靶向CD19 CAR-T細胞療法在R/R CLL（包括Richter轉化）中的療效：I期Euplagia-1研究的結果
Euplagia-1研究是一項正在進行的I/II期研究，該研究探索了PoC制備的靶向CD19/4-1bb CAR-T細胞療法（GLPG5201）在R/R CLL/SLL（包括Richter轉化[RT]）患者中的療效。既往接受過≥2線治療（包括BTK抑制劑）的CD19+ R/R CLL/SLL患者符合納入标準，RT患者的納入标準與既往線無關。主要目标是安全性和确定推薦的Ph2劑量（RP2D，Ph1）、客觀緩解率（ORR，Ph2）。
研究結果
患者基線特征如表4所示，截至2023年9月6日，計劃接受Ph1治療的所有15例患者均以DL1（35×106 CAR+ T細胞，n=6）或DL2（100×106 CAR+ T細胞，n=9）入組。所有入組患者均在PoC制備成功後接受新鮮産品。15例患者中有13例（80%）患者輸注，vein-to-vein的中位時間為7天（範圍7-14天）。所有患者均被診斷為R/R CLL，9/15例患者為RT。14/15例患者既往接受過BTK抑制劑和/或維奈克拉治療。高危特征在該人群中普遍存在，篩查時發現：17p缺失3例（23%），TP53突變6例（46%），複雜核型3例（50%），免疫球蛋白重鍊可變區基因未突變13例（100%）。
表4
大多數治療期間出現的不良事件為1-2級，大多數≥3級不良事件為血液學事件。7例（47%）患者發生1-2級CRS，無CRS≥3級病例，無ICANS病例。發生了1次劑量限制性毒性（4級中性粒細胞減少），但可控制。未觀察到與GLPG5201相關的意外毒性，研究期間無患者死亡（表5）。
表5
在可評估療效的患者中（n=14），13例患者緩解（ORR為93%）。8例患者經影像學證明CR（CR率為57%）。DL1時ORR和CR率分别為83%和50%，DL2時分别為100%和63%。除1例RT患者外，其餘患者均緩解（ORR為89%）；9例RT患者中6例獲得CR（CR率為67%）。1例RT患者為難治性CD19陰性。6例接受DL2治療的RT患者均有效（ORR為100%，CR率為67%）。選取DL2作為RP2D。在分析時，10/13例患者（77%）仍有緩解。未達到中位緩解持續時間（研究的中位随訪時間為6個月，範圍1-15個月）。3例患者在最初緩解後進展。
圖2
研究結論
I期Euplagia-1試驗納入的15例患者的資料表明，vein-to-vein時間僅為7天的PoC制備的CAR-T細胞療法是可行且有效的。無意外安全信号，無CRS≥3級或ICANS發生。療效資料令人鼓舞，最佳ORR為93%，CR率為57%，所有達到RP2D的患者均有應答（ORR為100%）。随訪正在進行中，Ph2擴充隊列将開放。
專家點評
CAR-T細胞療法作為惡性良性腫瘤治療的一種革命性手段，其前景不言而喻，目前，血液惡性良性腫瘤領域已率先進入CAR-T治療時代，CAR-T細胞療法作為新型細胞免疫治療，具有直接性、協同性及持久性，可調動機體免疫系統，特異性殺傷惡性良性腫瘤細胞，并持續發揮免疫監視作用，一旦起效生存獲益明顯。但由于其制備工藝複雜且漫長、價格高昂，使很多患者望而卻步，是以如何優化CAR-T生産工藝、縮短制備時間、降低價格與成本一直是該領域更新疊代的關鍵。上述兩項研究探索了床旁制造的靶向CD19 CAR-T治療R/R NHL和CLL/SLL的療效，療效資料均令人鼓舞，安全性可控，并且該工藝将vein-to-vein時間縮短至7天，無需冷凍儲存，有望解決傳統CAR-T細胞療法耗時長的關鍵局限，或将為血液惡性良性腫瘤患者帶來新的契機。
除價格高昂、制備工藝複雜外，目前CAR-T細胞療法還面臨着平衡療效與安全性、适應症比較集中、靶點紮堆等問題，是以在CAR-T領域仍然存在大量空白需要去突破和創新。當下CAR-T細胞療法面臨的現狀是挑戰，也是機遇，相信未來這些難題能夠逐一被攻破，CAR-T細胞療法終能夠破局，覆寫更多瘤種，惠及更多患者。
馬軍 教授
- 主任醫師，教授，博士生導師
- 哈爾濱血液病惡性良性腫瘤研究所所長
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）監事會監事長
- 亞洲臨床惡性良性腫瘤學會副主任委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會白血病專家委員會主任委員
- 國家衛生健康委能力建設與繼續教育中心淋巴瘤專科建設項目專家組組長
- 白血病·淋巴瘤雜志 總編輯
- 原中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）主任委員
- 原中華醫學會血液學分會副主任委員
參考文獻：
1.Marie José Kersten, Kirsten Saevels, Sophie Servais, et al. SEVEN-DAY VEIN-TO-VEIN POINT-OF-CARE–MANUFACTURED CD19 CAR T-CELL THERAPY (GLPG5101) IN RELAPSED/REFRACTORY NON-HODGKIN LYMPHOMA (NHL): RESULTS FROM THE PHASE 1 ATALANTA-1 TRIAL. 2024 EBMT. Abstract # OS16-04.
2.Valentín Ortiz-Maldonado, Nuria Martinez-Cibrian, Julio Delgado, et al. SEVEN-DAY VEIN-TO-VEIN POINT-OF-CARE–MANUFACTURED CD19 CAR T-CELL THERAPY (GLPG5201) IN RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA INCLUDING RICHTER TRANSFORMATION: RESULTS FROM THE PHASE 1 EUPLAGIA-1 STUDY. 2024 EBMT. Abstract # OS16-05.
編輯：Moly稽核：馬軍教授排版：Moly執行：Cherry
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