04月15日的《熱心腸日報》，我們解讀了 15 篇文獻，關注：癌症，免疫治療，肺癌，惡性良性腫瘤菌群，工程菌，大腸癌，預後預測，巨噬細胞，臨床試驗，表觀遺傳，Exeliom，Seed Health，海特生物，丹碼生物，重藥集團，啟菲亞科技。
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Cell：系統性看待癌症的複雜性（綜述）
Cell——[64.5]
① 過去50年來，癌症研究已取得巨大進展，但“複雜性的烏雲”依然沖擊着癌症生物學和癌症醫學的前沿，其中生理性别在癌症易感性、發展和治療反應中的作用尤為突出。② 癌症驅動的突變與環境或内源性惡性良性腫瘤啟動子會在癌症風險中互作，多種内源性或生活方式因素會影響微生物組，通過刺激其他标志物影響惡性良性腫瘤的發生和進展；③ 癌症間也存在一定的共性，所有癌症都參與相同的細胞周期機制，表現出p53通路失活以及Myc和PI3K通路的交叉激活；④ 惡性良性腫瘤微觀環境中的細胞生态位由不同細胞群組成，每個生态位可能以不同方式支援其中的癌細胞特征，進而促進惡性良性腫瘤的生長、侵襲和轉移。⑤ 血栓栓塞是導緻癌症患者死亡的主要原因之一，血栓形成的潛在易感性與血栓發炎反應的失調有關，其中包括凝血和發炎媒體間的互作；⑥ 腸道微生物通過多種不同的機制對免疫和癌症産生不同的影響，針對腸道和惡性良性腫瘤微生物的定向幹預有助于癌症治療、阻斷和預防。
【原文資訊】
Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease
2024-03-28 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.009
Cell子刊：腸道菌群如何影響免疫治療？（綜述）
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 微生物與宿主免疫系統的互作決定了免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，菌群相關的機制途徑可能是抗惡性良性腫瘤功效或惡性良性腫瘤進展效應的基礎；② 腸道微生物群可作為惡性良性腫瘤預測和預後的生物标志物，可能對ICIs反應産生誘導或抑制作用，目前研究揭示了毛螺菌、瘤胃球菌、顫螺菌、乳杆菌、拟杆菌、阿克曼氏菌、紅蝽菌和雙歧杆菌等分類群成員對ICI的影響；③ 抗生素和益生菌的使用會對ICI療效産生不同的影響，但糞菌移植或細菌聯合用藥的應用已顯示出對ICI療法有效性的積極影響，其機制主要涉及抑制有害細菌和激活免疫細胞等；④ 未來微生物組的研究前沿應偏向于設計最佳的免疫刺激聯合體，該聯合體可以在激活抗惡性良性腫瘤免疫的同時不增加對正常組織的毒性。
【原文資訊】
Microbiome bacterial influencers of host immunity and response to immunotherapy
2024-03-21 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101487
國内團隊Cell子刊：循環菌群DNA助力肺癌早期診斷和複發預測
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 北京大學人民醫院邱滿堂團隊聯合深圳市第二人民醫院吳昊團隊和北京放射醫學研究所盧一鳴團隊發現循環菌群DNA（cmDNA）可作為肺癌早期診斷和複發的生物标志物；② 對肺癌患者和健康對照組的血漿進行全基因組測序，鑒定出差異富集的微生物物種；③ 開發了一種診斷模型，對肺癌的靈敏度高達87.7%，獨立驗證資料集的AUC值為93.2%；④ 該模型對于I期肺癌和直徑小于1厘米的惡性良性腫瘤分别具有86.5%和87.1%的靈敏度；⑤ 成功建構複發的cmDNA模型，可精确預測術後肺癌複發；⑥ 本研究強調了肺癌中cmDNA圖譜的顯著變化，表明其作為早期診斷和複發生物标志物的潛力。
【原文資訊】
Circulating microbiome DNA as biomarkers for early diagnosis and recurrence of lung cancer
2024-03-28 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101499
國内團隊Cell子刊：惡性良性腫瘤内細菌産生丁酸鹽，促進肺癌轉移
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 北京大學人民醫院邱滿堂和李運以及江蘇省惡性良性腫瘤醫院王潔與團隊研究發現，惡性良性腫瘤内微生物組與肺癌複發相關，惡性良性腫瘤内微生物組和循環微生物組DNA（cmDNA）可以預測癌症複發，惡性良性腫瘤内微生物來源的丁酸鹽促進肺癌轉移；② 對術後三年複發或未複發的肺癌患者的惡性良性腫瘤組織測序，發現複發組的惡性良性腫瘤内微生物組多樣性較低且産丁酸鹽細菌富集；③ 惡性良性腫瘤内微生物組特征和cmDNA可以準确預測肺癌複發；④ 皮下注射産丁酸鹽細菌羅斯氏菌促進小鼠皮下惡性良性腫瘤生長、遷移、侵襲和轉移；⑤ 丁酸鹽通過抑制HDAC2和增加H19啟動子處的H3K27乙酰化并誘導M2巨噬細胞極化來增加惡性良性腫瘤細胞中H19的表達，進而促進肺癌轉移，巨噬細胞的耗竭部分消除了丁酸鹽的轉移促進作用。
【原文資訊】
Intratumor microbiome-derived butyrate promotes lung cancer metastasis
2024-03-26 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101488
蔡林濤/鄭明彬/陳廷濤/潘宏Cell子刊：工程益生菌增強T細胞介導的抗惡性良性腫瘤免疫
Cell Reports——[8.8]
① 深圳先進院蔡林濤、鄭明彬、潘宏和南昌大學陳廷濤共同通訊作者發表研究，開發了一種工程益生菌INP-EcN（IL-12納米粒子大腸杆菌Nissle1917），生物合成抗PD-1并釋放IL-12，通過T細胞級聯調控啟動全身抗惡性良性腫瘤免疫；② 機制上，INP-EcN不僅可持續生物合成抗PD-1以緩解免疫抑制，且通過IL-12的反應性釋放有效級聯促進T細胞活化、增殖和浸潤，進而達到對免疫檢查點阻斷治療（ICB）的足夠激活門檻值；③ 相比商業抑制劑相比，INP-EcN的惡性良性腫瘤靶向和定植顯著增加了局部藥物積累，顯著抑制了惡性良性腫瘤生長和轉移；④ 免疫分析顯示，抗PD-1/IL-12以CD8+T細胞依賴性方式有效級聯促進抗惡性良性腫瘤作用，闡明了ICB與細胞因子激活的免疫互作。
【原文資訊】
T cell cascade regulation initiates systemic antitumor immunity through living drug factory of anti-PD-1/IL-12 engineered probiotics
2024-04-09 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114086
國内團隊：MEX3A/circMPP6複合物通過抑制自噬促大腸癌
Signal Transduction and Targeted Therapy——[39.3]
① 中山大學王鳳偉、謝丹團隊聯合廣東省人民醫院喬貴賓團隊揭示了Mex-3 RNA結合家族成員A（MEX3A）/circMPP6複合物通過抑制自噬促進結直腸癌（CRC）進展的新機制；② MEX3A在CRC組織中表達上調與患者預後不良相關，且加速CRC細胞惡化并抑制自噬；③ MEX3A在細胞質中經曆依賴内源無序區的液-液相分離，且circMPP6作為架構促進MEX3A與加工體（PBs）蛋白的互相作用；④ MEX3A/circMPP6複合體調控PBs動态，促進UPF介導的磷酸二酯酶5A（PDE5A）mRNA降解，進而導緻CRC細胞的侵襲性；⑤ 臨床上，MEX3A高表達和PDE5A低表達的CRC患者具有最差的總體生存率，為CRC的預後标志物和/或治療靶點提供了新的視角。
【原文資訊】
Mex-3 RNA binding family member A (MEX3A)/circMPP6 complex promotes colorectal cancer progression by inhibiting autophagy
2024-04-02 , doi: 10.1038/s41392-024-01787-3
南京醫科大學Nature子刊：預測大腸癌生存率的新工具
Nature Communications——[16.6]
① 南京醫科大學王美林團隊成功開發了一種基于病理特征、遺傳風險和生活方式的結直腸癌生存預測工具，為降低結直腸癌死亡率提供了新政策；② 對3703名患者進行全基因組生存關聯分析，以開發八個候選的多基因預後評分（PPS）；③ 在470名獨立隊列患者中，确定了一種包含287個變異的PPS（PPS287），具有最佳的預測性能（每标準差風險比（HR）=1.99，P=1.76×10-8）；④ 在兩個外部隊列中對PPS287進一步驗證，每标準差風險比分别為1.90（P=3.21×10-14，543名患者）和1.80（P=1.11×10-9，713名患者）；⑤ 健康的生活方式可減輕病理特征和遺傳風險的不利影響，使5年總生存率提高7.62%；⑥ 本研究證明了病理特征、種系變異和生活方式對結直腸癌患者預後的綜合影響。
【原文資訊】
Integration of pathologic characteristics, genetic risk and lifestyle exposure for colorectal cancer survival assessment
2024-04-08 , doi: 10.1038/s41467-024-47204-9
空間分離的巨噬細胞群體可預測結腸癌的不同結果
Cancer Discovery——[28.2]
① 通過分析scRNA-seq及空間轉錄組測序資料，結合免疫組化染色和CODEX圖像，在正常和惡性人類乳腺和結腸組織中鑒定出5種不同的人類巨噬細胞類群；② 不同的巨噬細胞群體分布在不同的微環境生态位中，并展現出保守的細胞組成，這種分布模式在健康和疾病組織中重複存在；③ IL4I1+巨噬細胞在高細胞周轉率區域内吞噬死亡細胞，預示着結腸癌的良好預後，相反，SPP1+巨噬細胞富集于缺氧和壞死的惡性良性腫瘤區域，預示着結腸癌的不良預後；④ FOLR2+巨噬細胞的一個亞群嵌入在漿細胞生态位，而NLRP3+巨噬細胞與惡性良性腫瘤中的中性粒細胞共定位，并在其中激活發炎小體。
【原文資訊】
Spatially Segregated Macrophage Populations Predict Distinct Outcomes In Colon Cancer
2024-03-28 , doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-1300
基于奧沙利鉑的輔助化療治療III期結腸癌老年患者：無複發時間類似
Journal of Clinical Oncology——[45.3]
① 本研究分析了老年患者接受含奧沙利鉑的輔助化療對III期結腸癌治療效果的影響，發現與年輕患者相比，老年患者的治療耐受性良好，無複發時間相似，表明療效相當；② 納入7,909名患者，其中24%超過70歲，老年患者早期治療中斷的比率更高；③ 老年患者在接受CAPOX治療時，腹瀉和中性粒細胞減少症更為頻繁，其他3級以上不良事件發生率在≥70歲和<70歲的患者之間相似；④ 多變量分析顯示，複發時間在≥70歲和<70歲的患者之間無差異，但無病生存期、總生存期、複發後生存期和癌症特異性生存期在≥70歲的患者中顯著縮短；⑤ 在老年III期結腸癌患者中，無複發時間可能是更合适的終點名額。
【原文資訊】
Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Older Patients With Stage III Colon Cancer: An ACCENT/IDEA Pooled Analysis of 12 Trials
2024-03-28 , doi: 10.1200/JCO.23.01326
Science子刊：DNMTi治療結直腸癌效果不佳與EZH2介導的H3K27me3修飾有關
Science Advances——[13.6]
① DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMTi）在實體惡性良性腫瘤中的療效有限，且暴露于DNMTi的結腸癌細胞組蛋白發生H3K27me3修飾，研究發現這種EZH2依賴性的抑制性修飾限制了DNMTi的療效；② 在結腸癌細胞中，低劑量DNMTi處理能使其對EZH2抑制劑更加敏感，且DNMTi誘導的H3K27me3在已有EZH2作用的基因區域積累；③ EZH2抑制劑和DNMTi聯用能改變表觀遺傳圖譜，進而上調鈣誘導的NFAT:AP-1信号通路的轉錄，阻斷該通路會限制EZH2抑制劑和DNMTi聯用的轉錄激活效果，包括與病毒防禦相關的轉座元件和先天免疫反應基因的表達；④ 對人類原發性結腸癌樣本的分析顯示DNMTi、先天免疫反應和鈣信号傳導相關的轉錄特征之間存在正相關。⑤ 即補償性EZH2活性限制了結腸癌中DNMTi的療效。
【原文資訊】
Select EZH2 inhibitors enhance viral mimicry effects of DNMT inhibition through a mechanism involving NFAT:AP-1 signaling
2024-03-27 , doi: 10.1126/sciadv.adk4423
Exeliom啟動活菌藥EXL01 3項2期臨床試驗
① 4月11日，Exeliom Biosciences公司宣布，啟動旗下活菌藥EXL01 3項2期臨床試驗；② 試驗将評估EXL01與免疫檢查點抑制劑聯用，治療胃癌、非小細胞肺癌和肝細胞癌的療效與安全性問題；③ EXL01是首個使用普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的活菌藥産品，旨在提高癌症患者對免疫檢查點抑制劑的治療響應，進而延長生存期；④ Exeliom Biosciences公司計劃在2026年底分享試驗結果，并适時啟動3期臨床試驗。
【原文資訊】
Exeliom Biosciences announces three phase II clinical trials in immuno-oncology with lead candidate combined with immune checkpoint inhibitors
2024-04-11 , pharmiweb
Seed Health推出計算生物學平台CODA，用于挖掘新益生菌
① 4月11日，Seed Health公司宣布推出計算生物學平台CODA，用于研究和開發下一代精準益生菌和微生物組健康幹預療法；② CODA平台利用了世界上綜合性最強的多組學資料庫Human Phenotype Project，該項目由以色列魏茨曼科學研究所Eran Segal教授上司開發；③ CODA平台整合了超過13000名個體的300萬個表型資料，結合了微生物組分析和遺傳、免疫、代謝組學及蛋白質組學資料；④ 未來，科研人員将利用CODA平台首先開發代謝健康、大腦健康、更年期和長壽等領域的健康解決方案。
【原文資訊】
Seed Health Launches Computational Biology Platform, Powered by Most Comprehensive Host-Microbiome Data Set, to Expand Pipeline Beyond the Gut
2024-04-11 , PR Newswire
海特生物HKG-320注射液獲批臨床
① 4月11日，武漢海特生物釋出公告稱，旗下子公司HKG-320注射液臨床試驗申請獲得國家藥監局準許；② HKG-320注射液為鉀離子競争性酸阻滞劑，用于降低成人急性胃和/或十二指腸潰瘍引起的上消化道出血經内鏡治療後再出血風險；③ 上消化道出血患者通過内鏡療法實作初級止血，有效率為54%~100%，但再出血率高達18%，再出血死亡率最高可達9%；④ HKG-320注射液作為抑酸劑，可克服臨床常用的靜脈給藥質子泵抑制劑（PPIs）的起效慢、夜間酸突破以及個體差異較大等局限性，具有較好的臨床開發價值。
【原文資訊】
海特生物:關于子公司獲得藥物臨床試驗準許通知書的公告
2024-04-11 , 海特生物
丹碼生物首個管線國内IND獲批
① 近日，丹碼生物泛瘤種适應證檢查點抑制劑DM919，其1期新藥臨床試驗申請（IND）獲得了中國國家藥監局藥品審評中心準許；② DM919此前已于2023年12月21日獲得美國FDA正式準許開展臨床研究；③ DM919是一種靶向MICA/B蛋白的人源化單抗，有望成為全球NK/T細胞檢查點抑制劑的首創藥物；④ 丹碼生物計劃在中美開展多中心、開放标簽、劑量遞增和擴充臨床試驗，以評估DM919在晚期實體瘤患者中的安全性和臨床活性。
【原文資訊】
研發動态丨丹碼生物首個管線國内IND獲批
2024-04-11 , BioBAY
重藥集團與啟菲亞科技開展寵物健康合作
① 4月10日，重藥集團與啟菲亞科技在上海第四屆“它博會”上簽署戰略合作協定；② 雙方将依托“卡妮寶利”産品總代業務，共同孵化優質寵物健康産品，進一步加強資源互補、協同共進，攜手開創寵物健康領域更為廣闊的事業；③ 啟菲亞科技是一家集寵物醫療用品研發、生産、銷售為一體的公司，緻力于建構寵物服務生态平台；④ “卡妮寶利”品牌寵物食品采用“兩蛋一芯”雙核産品理念，将以科學、安全、高品質的創新雙核工藝開啟中國寵物食品行業的未來。
【原文資訊】
重藥集團與啟菲亞科技開啟寵物健康領域戰略合作
2024-04-11 , 重藥控股
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