引言
上皮内肥大細胞(IEMCs)是一種特殊的肥大細胞群，目前被稱為上皮内肥大細胞(IEMCs)，最初是在一個多世紀前觀察到的，但它們的生理功能仍然是謎。
2024年4月12日，清華大學胡小玉團隊在Immunity 線上發表題為“Intraepithelial mast cells drive gasdermin C-mediated type 2 immunity”的研究論文，該研究揭示了IEMCs在驅動gasdermin C介導的2型免疫中的一個意想不到的關鍵作用。在蠕蟲感染期間，aEb7整合素陽性的IEMCs與鄰近的腸上皮細胞(IECs)進行廣泛的細胞間串擾。
通過IEMCs衍生的蛋白酶的作用，上皮細胞固有的gasdermin C蛋白發生裂解，導緻關鍵的2型細胞因子白介素-33 (IL-33)的釋放。值得注意的是，肥大細胞缺乏消除了由上皮啟動的gasdermin C介導的免疫級聯反應。這些發現揭示了IEMCs的功能，揭示了先前未被識别的涉及肥大細胞-上皮細胞串擾的2型免疫階段，并促進了人們對gasdermin C激活的細胞機制的了解。
2型免疫的進化主要是為了對抗由蠕蟲和原生生物引起的感染，這些感染對哺乳動物的生存和福祉構成嚴重威脅。這些感染仍然是人類的一個主要健康問題，影響到全球約24%的人口，特别是在不發達地區。在感染過程中，腸上皮細胞(IECs)是抵禦蠕蟲入侵的第一道防線，它們感覺這些寄生蟲的代謝物和成分，并通過上調和/或激活報警因子(包括白細胞介素(IL)-25、胸腺基質淋巴生成素(TSLP)和IL- 32)啟動2型反應，報警因子促進固有層2組先天淋巴樣細胞(ILC2s)的擴張和功能。這反過來又引導腸道幹細胞向簇狀細胞和杯狀細胞分化，導緻大量粘液分泌和寄生蟲排出。在警報因子中，IL-25和TSLP含有促進細胞因子分泌的功能性信号序列，而IL-33缺乏明顯的信号序列。通過一系列不明确的機制，IL-33在IECs對蠕蟲感染的反應中釋放，這是2型免疫的關鍵和限速步驟。有研究表明，IL-33的分泌是多細胞寄生蟲對上皮屏障造成機械損傷的結果。最近的研究還發現，gasdermin家族參與了氣道上皮、星狀細胞和杯狀細胞分泌IL-33的過程。然而，将2型免疫應答與IL-33釋放的生化機制聯系起來的精确細胞和分子機制仍不清楚。Gasdermins是一類蛋白質，通常參與細胞質膜上毛孔的形成，具有多種生理和病理功能，從發炎到聽力。除DFNB59外，gasdermin的N端結構域具有内在的成孔活性。是以，蛋白酶介導的全長gasdermin裂解生成N端片段是控制gasdermin活性的關鍵。近年來，廣泛的研究揭示了幾種氣胚層的機制。例如，gasdermin A可由細菌衍生的外毒素切割，而gasdermin B可由細胞毒性淋巴細胞産生的顆粒酶A切割。caspase家族成員，包括caspase-1、-4、-5或-11，可裂解gasdermin D、14、18、24、25和gasdermin E，可被顆粒酶B和caspase-3等多種因子激活。雖然已發現gasdermin A、B、D和E可被特定酶裂解，但在生理相關條件下負責裂解gasdermin C (Gsdmc)的酶尚不清楚。考慮到寄生蟲感染期間Gsdmc基因在腸道中的表達上調，研究Gsdmc在2型免疫應答中的裂解和激活機制有望解開這個未解之謎。
模式圖（Credit: Immunity）
肥大細胞在1877年首次被觀察到，它是進化上古老的粒細胞，可以追溯到5億多年前。肥大細胞響應激活信号，通過脫顆粒和分泌釋放多種媒體，在2型優勢反應中發揮重要作用，如抗蠕蟲宿主防禦和過敏反應。研究最廣泛的肥大細胞激活信号是免疫球蛋白(Ig)E，它與肥大細胞上的FcεR1結合，導緻細胞脫顆粒和脂質媒體和促過敏細胞因子的産生。盡管如此，肥大細胞不依賴IgE的激活也越來越多地被記錄下來。根據其組織分布，肥大細胞可分為兩個亞類：位于包括皮膚和腹膜在内的組織粘膜下層的結締組織肥大細胞(CTMCs)和位于呼吸道和胃腸道粘膜區域的粘膜肥大細胞(MMCs)。這些分類主要基于組織學分析，而不同肥大細胞亞群的分子和功能特征仍然不清楚。值得注意的是，在1919年，人們觀察到肥大細胞的一個亞群，最初被稱為白細胞，存在于腸上皮細胞之間。然而，一個多世紀以來，這些上皮内肥大細胞(IEMCs)的生理作用一直是個謎。進一步研究腸肥大細胞的分類和功能可以為加深人們對2型免疫反應的了解提供額外的視角。在研究人員對2型免疫的細胞間串擾的研究中，偶然發現了肥大細胞和gasdermin激活之間以前未知的聯系。這一發現促使研究人員重新評估肥大細胞在2型反應中的作用，并深入研究IEMCs的分子特征和功能作用。這些特化的肥大細胞獨特地位于腸上皮屏障内。肥大細胞和上皮細胞之間的關鍵串擾對于Gsdmc的激活和随後的2型免疫反應級聯的啟動是必要的。這些發現确定了肥大細胞-上皮互相作用是粘膜2型免疫不可或缺的階段，并為未來在一系列生理和病理條件下探索肥大細胞生物學提供了有希望的途徑。
原文連結https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00138-9
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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