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小細胞肺癌（SCLC）具有侵襲性強、易轉移等特征，雖然其對依托泊苷、鉑類等化療及放療敏感，但易發生進展，5年生存率不足10%1。随着免疫治療的問世及在SCLC領域中的探索，PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療顯著改善了廣泛期SCLC患者的總生存期（OS）2-5，但其在局限期SCLC中的療效仍缺乏進階别循證醫學證據佐證。此次ADRIATIC研究的成功，填補了PD-1/PD-L1抑制劑在該領域的空白，推動了局限期SCLC生存獲益邁向新台階。值此，醫脈通特邀ADRIATIC研究 NPI程穎教授，分享PD-L1抑制劑在SCLC探索曆程，解析ADRIATIC研究設計與臨床價值。
專家簡介
程穎 教授
- 一級教授，博士研究所學生導師，博士後工作站導師
- 享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
- 吉林省癌症中心主任
- 吉林省肺癌診療中心主任
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO) 副理事長
- 國際肺癌聯盟（IASLC）罕見惡性良性腫瘤專委會委員
- CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
- CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
- 中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
- CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
- CSCO惡性良性腫瘤大資料專家委員會副主任委員
- 中華醫學會惡性良性腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤多學科診療專委會副主任委員
- 國家衛生、計生委常見惡性良性腫瘤規範化診療專家組成員
- 吉林省醫師協會惡性良性腫瘤醫師分會主任委員
- 吉林省醫學會惡性良性腫瘤專業委員會主任委員
- 2023年臨床醫學領域“全球高被引科學家”
山窮水複疑無路：崎岖的SCLC免疫探索之旅
SCLC作為一種難治的惡性良性腫瘤，治療進展非常緩慢，化療曾是SCLC近30年一直沒有改變的标準治療選擇，但中位生存時間僅為8-10個月6，複發耐藥幾乎不可避免，而且耐藥後缺少有效的治療。随着PD-1/PD-L1抑制劑的問世，研究者嘗試采用聯合方案治療廣泛期SCLC，以期打破單純化療的“生存瓶頸”，改寫既往30年的标準治療6。帕博利珠單抗與納武利尤單抗在廣泛期SCLC一線治療中的探索相繼折戟沉沙，未能顯著改善患者OS7,8，為探索之路蒙上了陰影。峰回路轉，度伐利尤單抗與阿替利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC的Ⅲ期臨床研究（ CASPIAN研究及Impower133研究）取得成功，證明了PD-L1抑制劑聯合化療能為廣泛期SCLC患者帶來OS獲益2,3。春雷響，而萬物生，CAPSTONE-1、ASREUM-005以及RATIONALE-312研究等相繼“撞線”4,5,9，夯實了PD-1/PD-L1在廣泛期SCLC一線治療中的标準地位。
同步放化療目前是局限期SCLC的标準治療，随着免疫治療在廣泛期小細胞肺癌一線治療取得突破，研究者也把改善局限期小細胞肺癌治療現狀的希望寄于免疫治療。免疫治療在局限期SCLC的治療包括兩種探索模式，一種是在誘導放化療後免疫鞏固治療，另一種治療模式是在誘導放化療時開始介入。II期研究——STIMULI研究是免疫治療在局限期SCLC的早期嘗試，探索了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（以下簡稱“O+Y”）作局限期SCLC标準同步放化療（cCRT）及預防性顱腦照射（PCI）後鞏固治療的療效及安全性。研究者發現誘導放化療後“O+Y”鞏固治療未能顯著改善PFS 和OS。由于這項研究開展較早，研究方案選擇了毒性較大的方案，“O+Y”治療組中AE和因AE導緻治療終止事件較觀察組明顯增加，這可能是影響免疫治療發揮療效的因素之一10。
為學無間斷：度伐利尤單抗開啟局限期SCLC治療新紀元
既往的失利未能阻止研究者探索的腳步。研究者基于度伐利尤單抗在CASPIAN研究中的良好獲益以及在PACIFIC研究中取得的成功，開展了随機雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究ADRIATIC研究，探索度伐利尤單抗聯合/不聯合Tremelimumab作為cCRT治療後疾病穩定的局限期SCLC患者鞏固治療的安全性及有效性。研究者将受試者随機分為三組，分别接受度伐利尤單抗、度伐利尤單抗+Tremelimumab或安慰劑鞏固治療11。經獨立評審委員會（BIRC）評估的PFS（RECIST v1.1）及OS是本項研究主要終點，ORR、24個月OS率以及18個月PFS率等為次要終點。
圖1. ADRIATIC研究設計
此次ADRIATIC研究中PFS及OS沖過“終點線”，使度伐利尤單抗成為全球首個且唯一一個在局限期SCLC全球Ⅲ期臨床研究中展示出生存獲益的PD-L1抑制劑，以堅實的循證醫學證據強有力地證明了度伐利尤單抗作為cCRT後疾病穩定的局限期SCLC患者鞏固治療的有效性，打破了既往局限期SCLC患者cCRT後“被動等待”的治療格局，推動了PD-L1抑制劑在局限期SCLC中的進一步拓展與探索。在取得mPFS及mOS雙獲益的同時，度伐利尤單抗表現出與既往研究中一緻的安全性12。此外，度伐利尤單抗聯合Tremelimumab治療組結果尚未揭盲。
随着ADRIATIC研究的成功，度伐利尤單抗實作了SCLC全線“開花”，成為目前唯一在局限期SCLC及廣泛期SCLC均取得陽性結果的PD-L1抑制劑。作為臨床醫師，不僅期待ADRIATIC研究結果在近期國際學術大會的“亮相”，也期望度伐利尤單抗在不遠的将來獲批相關适應證，為局限期SCLC患者的治療注入全新活力。
除SCLC領域外，度伐利尤單抗在非小細胞肺癌（NSCLC）領域亦取得了諸多成果，為早中期NSCLC患者提供了更多治療選擇。例如，PACIFIC研究開辟了不可手術Ⅲ期NSCLC根治性cCRT後PD-L1抑制劑鞏固治療先河，顯著改善該患者群體生存獲益13。此外， AEGEAN研究公布了度伐利尤單抗“夾心餅”治療（新輔助免疫+手術+輔助免疫）無EGFR及ALK突變的可切除ⅡA-ⅢB（N2）期NSCLC患者的結果，為可手術NSCLC患者的進一步獲益提供了解決方案14。度伐利尤單抗在SCLC及NSCLC領域全面獲益，進一步促進了肺癌患者生存獲益邁向新台階，助力實作“健康中國2030”計劃。
參考文獻
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