*僅供醫學專業人士閱讀參考
聯合應用是目前抵抗和逆轉免疫耐藥的研究熱點
撰文丨呂雄
近些年來免疫治療在全球癌症治療領域應用廣泛，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）被準許用于多個癌種，為一部分惡性良性腫瘤患者帶來長期生存獲益。然而，和其它抗惡性良性腫瘤藥物治療模式比如化療、靶向治療類似，免疫治療也會出現耐藥問題。
免疫治療耐藥分類
▌原發性耐藥：
免疫治療原發性耐藥的一般生物學定義為免疫細胞在初次接觸藥物時無法産生抗惡性良性腫瘤反應。其中，PD-L1抑制劑具有較長的循環半衰期，每2-4周重複給藥一次，在劑量大于1mg/kg時未發現療效或毒性的重大差異，基于這些資料，部分醫生認為兩個周期的治療足以評估原發性耐藥。
▌繼發性耐藥：
一般來說繼發性耐藥是指當患者接受抗惡性良性腫瘤治療，有記錄的、确認的客觀緩解或長期的疾病穩定（SD，>6個月），然後在持續治療的情況下出現疾病進展時産生的情況。這種類型的耐藥性可能通過惡性良性腫瘤細胞的适應性發生，也可能通過惡性良性腫瘤細胞的克隆選擇或克隆進化而産生，其中包含賦予治療耐藥性的基因變化克隆。
免疫治療為何出現耐藥？
①惡性良性腫瘤細胞内部因素：如抗原表達缺失、新抗原少、TMB低、抗原呈遞缺陷、内源性T細胞清除、MAPK通路激活、PTEN缺失、Wnt信号通路激活、PD-L1表達低下、對T細胞無反應等；
②惡性良性腫瘤細胞外部因素：如T細胞缺乏、冷惡性良性腫瘤、免疫抑制微環境、抑制性免疫檢查點、TIM-3上調、免疫抑制分子、IDO上調、TGF-B上調、CD73上調、免疫抑制細胞、MDSC增多、特定驅動基因表達、Teff基因标簽低、腸道微生物紊亂等[1]。
表1 免疫檢查點PD-1免疫耐藥的機制[2]
應對免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的方案
■與化療聯合[2]
在實體瘤和淋巴瘤治療中，将PD-1抑制劑與化療相結合取得了良好效果。另一方面，經抗PD-1治療失敗的複發性和難治性霍奇金淋巴瘤患者似乎可以從正常挽救性化療治療中獲益。
臨床顯示，西妥昔單抗聯合紫杉醇對免疫治療後進展的複發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌有效且安全性可控；環磷酰胺聯合長春瑞濱可激活幹性CD8+T細胞，提高三陰性乳腺癌的抗PD-1療效。
■與抗血管生成藥物聯合
研究證明抗血管生成藥物在惡性良性腫瘤微環境中具有免疫調節作用。同時，惡性良性腫瘤血管正常化可以重塑TME，使TME由免疫抑制型轉變為免疫支援型。
KEYNOTE-146研究旨在評估既往免疫治療失敗的轉移性腎細胞癌患者使用樂伐替尼+派姆單抗的療效。研究共有145例患者入組，104例曾接受過ICIs治療。患者中有58（55.8%）例在第24周出現客觀反應，且3-4級不良反應發生率較低。樂伐替尼+派姆單抗顯示出較好的抗惡性良性腫瘤活性和可控的安全性，該方案可能是ICIs耐藥後治療轉移性腎細胞癌的一種選擇。
■與放療聯合
放療可以直接作用于惡性良性腫瘤細胞的DNA來殺傷細胞，也可以通過産生原位惡性良性腫瘤疫苗來改變惡性良性腫瘤微環境、誘導免疫激活、引發抗惡性良性腫瘤反應，并誘導非照射區域的惡性良性腫瘤消退。
■與CTLA-4單抗聯合
CTLA-4與PD-1作用機制不同，在調節适應性免疫應答中起互補作用。PD-1使外周T細胞耗竭，而CTLA-4主要在T細胞活化的早期起到抑制作用，是以抗CTLA-4抗體能協同抗PD-1抗體的臨床作用。已經有臨床試驗證明雙免聯合治療具有更高的應答率和相當的安全性，但将其應用于免疫治療耐藥後臨床研究才剛開始。
■與其他新型免疫檢查點抑制劑聯合
近年對新型免疫檢查點及其配體進行阻斷的研究在持續進行中。具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）結構域的T細胞免疫受體是一種很有前途的癌症免疫治療新靶點。
■與腸道微生物移植聯合
腸道微生物群的組成對ICIs功效有顯著影響，有助于提高ICIs的治療活性。一項臨床試驗評估了糞便微生物群移植（FMT）聯合抗PD-1治療PD-1難治性黑色素瘤患者的安全性和有效性，結果顯示15例患者中有6例取得臨床獲益。
■與HER2靶向聯合
免疫檢查點與其應答配體之間的交流通過靶向大量的信号軸。人類表皮生長因子受體2（HER2）的激活，導緻無數緻癌信号軸，特别是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt途徑激活，削弱了T細胞的激活和由此産生的抗惡性良性腫瘤免疫力。
研究發現，納武利尤單抗+曲妥珠單抗聯合治療可改善胃癌患者的無進展生存期，在接受新型抗HER2單克隆抗體瑪格妥昔單抗與帕博利珠單抗聯合治療HER2陽性的92例胃食管腺癌患者中，有17例出現了客觀反應，顯示出一定的療效獲益，且安全性可接受。
參考文獻：
[1] Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer 154 (2021) 151–160
[2]基于免疫檢查點PD-1的惡性良性腫瘤免疫耐藥機制及耐藥後再治療的政策
責任編輯：Sheep
*醫學界力求其發表内容專業、可靠，但不對内容的準确性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。