急性心肌梗死（AMI）後早期複發心血管（CV）事件發生率高，尤其是冠狀動脈多支病變患者。載脂蛋白A-I（ApoA-I）介導的巨噬細胞膽固醇外排是膽固醇逆向運輸的第一步，動脈粥樣硬化斑塊中的膽固醇被轉運到肝髒排洩。CSL112是一種血漿來源的人ApoA-I靜脈制劑，可增加膽固醇外排能力（CEC）。
當地時間4月6日，在第73屆美國心髒病學會科學年會（ACC.24）首場最新臨床試驗LBCT I-ACC/JACC聯合專場上，來自美國馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的C. Michael Gibson博士公布了AEGIS-II試驗的完整結果，結果顯示CSL112相較安慰劑未顯著降低CV死亡、MI或卒中的發生風險，但其發生率在資料上均較低。該研究同步發表于《新英格蘭醫學雜志》。
研究方法
AEGIS-II試驗是一項國際、多中心、随機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入18231例合并冠狀動脈多支病變和其他CV危險因素的AMI患者（50.5%STEMI）。其中，74%為男性，平均年齡65歲。患者被随機配置設定接受每周4次ApoA-I（6g CSL112）輸注或安慰劑治療，首次輸注在AMI首次醫療接觸後5天内進行。基線中位低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水準分别為 84mg/d和39 mg/dL。
主要療效終點是從随機分組到90天内首次出現複合結局（CV死亡、MI或卒中）的時間，并根據意向治療原則進行分析。
在統計學分層中檢驗的關鍵次要療效結局包括從随機化開始至90天，因冠狀動脈、腦或外周缺血住院的總次數，以及從随機化開始到180天和365天，首次發生複合結局（CV死亡、MI或卒中）的時間。
研究結果
在主要終點方面，90天時，研究組和安慰劑組在MI、卒中或CV死亡的主要複合終點風險方面沒有顯著差異（4.9% vs. 5.2%；P=0.24）（圖1）。同樣，在180天（6.9% vs. 7.6%；P=0.077）和365天（9.8% vs. 10.5%；P=0.137）時也沒有觀察到顯著差異。
圖1 主要終點
除MI外，任何預設的關鍵次要終點均無差異；在180天（5.0% vs. 5.7%）和365天（7.2% vs. 7.9%）時，MI在研究組較安慰劑組中少見（表1）。
表1 其他預設的關鍵次要終點結果
然而，在發表于《美國心髒病學會雜志》（JACC）的探索性分析中，接受CSL112治療的患者在180天内患心髒病或死于心髒病的可能性降低了14%。此外，接受CSL112治療的患者在90天内因支架内血栓形成引起心髒病發作的可能性降低了32%，在180天内降低了29%。
另外，在探索性分析顯示，與輸注安慰劑相比，輸注CSL112在90天（1.4% vs. 1.7%）、180天（2.2% vs. 2.6%）和365天（3.4% vs. 3.9%）時，1型MI的發生率在數值上較低（圖2）。4b型MI患者在90天（0.5% vs 0.8%）、180天（0.6% vs 0.9%）和365天（0.8% vs 1.0%）時的情況也是如此。
圖2 按MI類型的MI事件發生率
研究結果在各種亞組中得到維持。然而，探索性分析發現，輸注CSL112對基線高脂血症（LDL-C≥100 mg/dL）患者有更大的獲益。與安慰劑組相比，CSL112組在90天時的主要複合終點發生率顯著降低（3.4% vs. 4.9%；P=0.007）、180 天（5.3% vs. 7.3%；P=0.002）和365天（7.8% vs. 9.9%；P=0.006）（圖3）。
圖3 基線高脂血症（LDL-C≥100mg/dL，均使用他汀類藥物）患者的主要終點事件
與安慰劑相比，CSL112組還在CV死亡、MI和CV死亡/MI各項結局有顯著獲益（圖4）。對于基線LDL-C＜100 mg/dL 的患者主要終點發生風險沒有下降。
圖4 基線高脂血症（LDL-C≥100mg/dL，均使用他汀類藥物）患者CV死亡和MI事件
在安全性方面，兩組之間的不良事件和超敏反應事件發生率相似，但在CSL112隊列中，導緻停藥的免疫系統紊亂事件較多（14 vs. 4；P = 0.02）。與安慰劑相比，CSL112的腎髒安全性良好，急性腎損傷事件較少（6.3% vs 7.2%；P = 0.02）。
研究結論
雖然在AEGIS-2試驗中，CSL112未顯著降低CV死亡、任何MI或卒中的風險，但探索性分析發現，在AMI的高危患者中，輸注CSL112與CV死亡和MI（主要是自發性MI和由支架内血栓形成導緻的MI）發生率在數值上較低相關。這些發現可能與ApoA-I和膽固醇外排增強降低斑塊破壞風險方面的生物學作用一緻。需要更多的前瞻性資料來證明這些觀察結果。
研究評論
C. Michael Gibson博士表示，雖然該研究未能到達主要終點，但其資料支援以下假設：HDL-C通過增強膽固醇外排在減少随後的冠狀動脈斑塊破壞事件（如心髒病發作）中發揮作用。
總的來說，該試驗結果與ApoA-I在穩定心髒斑塊和降低斑塊破裂風險方面一緻，而斑塊玻破裂會導緻90天以後的心髒病發作。通過給予ApoA-I清除體内膽固醇，然後用降膽固醇藥物治療以維持LDL-C水準，可以觀察到随着時間的推移死亡和心髒病發作減少，這似乎是合理的。未來的研究将集中于識别可能從這種方法中受益的高危患者。
另外，C. Michael Gibson博士表示，CSL112的抗血小闆作用或由CSL112治療引起的動脈内膽固醇減少也可以解釋支架内血栓形成引起的心髒病發作次數的顯著減少。卒中未減少的原因可能是卒中可由動脈斑塊破裂以外的機制引起。
在随附的社論中，來自德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院的Christie M. Ballantyne博士和 Vijay Nambi博士提到，在這一領域仍有很多的懸而未決的問題需要未來開展研究，包括基線膽固醇外排能力值對結果的影響、CSL112等藥物長期臨床效果，以及長期每周輸注的可行性。他們表示，在宣布AEGIS-II試驗是最後的謝幕并推出針對“非常令人失望的脂蛋白”療法之前，或許需要重新改變思考方式，重點開發更好的檢測方法來評估HDL功能，這些檢測方法可以與基因組學、代謝組學、蛋白質組學和轉錄組學結合使用，以确定新的靶點和正确的人群，在這些人群中測試改善膽固醇外排和HDL功能的療法。
參考文獻1.ACC官網2.Yael L. Maxwell. Full AEGIS-II Results: Raising HDL With Apo A-I No Help After Acute MI. Tctmd. Apr 06, 2024.
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