腦卒中的二級預防是針對已發生腦卒中的患者預防其再發，危險因素的控制仍是重要環節不可忽視。同時，還需要根據腦卒中的病因及發病機制進行危險分層，采取不同的二級預防治療政策，隻有科學地判斷患者的危險程度，才能采取正确有效的防治措施及合适的治療強度。抗栓、調脂及降壓治療構成了腦卒中二級預防的三大基石。
抗血小闆治療
抗血小闆單藥治療
證據充分自阿司匹林在20世紀中葉被嘗試用于治療缺血性卒中以來，大量的循證醫學證據有力地證明了抗血小闆治療對缺血性卒中二級預防的有效性。2002年抗栓試驗協作組(ATC)發表的對195個比較用與不用抗血小闆藥物治療效果的随機對照試驗(主要是阿司匹林)的系統評價顯示，既往有缺血性腦卒中或TIA的患者每1000例接受29個月的抗血小闆治療避免了36例不良事件的發生(其中25例是非緻死性腦卒中),減少15例非緻死性血管事件發生及15例患者死亡，遠遠高于每1000例患者1~2例顱外出血事件的發生，而且絕大多數是非緻命的，獲益明顯。
既往有缺血性腦卒中或TIA的患者接受29個月的抗血小闆治療後，顱内出血絕對危險度的增加小于1/1000,抗血小闆治療使顱外出血增加了約1倍，主要是胃腸道出血。阿司匹林是研究最為廣泛的抗血小闆藥物，在近10000例既往有缺血性腦卒中或TIA的患者(11個随機對照試驗)中，阿司匹林使嚴重血管事件的複發風險下降了17%。氯吡格雷預防卒中的效果在CAPRIE研究中也被證明與阿司匹林一樣有效，亞組分析顯示對于具有更高複發風險患者(既往腦卒中、外周血管疾病、症狀性冠狀動脈疾病或糖尿病),氯吡格雷可能優勢更大。
雙聯抗血小闆治療—曙光初現
雙聯抗血小闆預防腦卒中被寄予很大希望，但過強的抗血小闆治療不可避免會帶來出血風險的增加，諸多相關的臨床試驗在此折戟沉沙，但對雙抗治療的不斷探索也帶來新的曙光。
阿司匹林聯合氯吡格雷
包括MATCH、CHARISMA、FASTER和SPS3等一系列不同劑量組合的雙抗治療研究結果均提示雙聯抗血小闆的複合血管事件較單一抗血小闆藥物組減少，但獲益被出血并發症的增加所掩蓋，就在雙抗治療領域一片灰暗之時，2013年氯吡格雷用于伴有急性非緻殘性腦血管事件高危人群研究(CHANCE研究)發表，研究入選了發病時間在24小時内5170例高危TIA(ABCD2評分≥4)和輕型卒中患者(NIHSS評分≤3),随機分為氯吡格雷(負荷劑量300mg繼之75mg/d)+阿司匹林(75mg/d,21天後停用)及阿司匹林(75mg/d)+安慰劑組，服用90天，結果顯示：雙聯治療組最初90天内任何卒中的相對風險比阿司匹林單藥治療組低32%(HR=0.68;p<0.001),缺血性卒中風險絕對降低3.5%。兩組出血性卒中、心肌梗死和心血管死亡發生率相同。
雙聯治療組任何出血的風險為2.3%,而阿司匹林單藥組為1.6%(p=0.09),顯示了阿司匹林及氯吡格雷聯合治療在降低高危TIA及輕型卒中患者卒中複發方面優于阿司匹林單藥治療，且不增加嚴重出血風險。本研究的成功與其啟動雙抗的時間更早及雙抗維持的時間更短有關。
2018年納入4881例高危TIA和小卒中患者的POINT研究在歐美人群中再次證明了CHANCE研究的結果，氯吡格雷聯合阿司匹林組90天時缺血性事件發生率為5%,而阿司匹林組為6.5%(HR=0.75,p=0.02),兩組90天時大出血事件發生率分别為0.9%和0.4%(HR=2.32,p=0.02)。雙抗連用90天在降低卒中複發的同時，也顯著增加了大出血的風險。這也印證了CHANCE研究雙抗維持21天顯得更為合理。
2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦：
①對于不符合靜脈溶栓或血管内取栓适應證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發病後盡早給予口服阿司匹林150~300mg/d治療(I級推薦，A級證據)。急性期後可改為預防劑量(50~300mg/d);
②對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小闆治療(Ⅱ級推薦，C級證據);③對于未接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者(NIHSS評分≤3分),在發病24小時内應盡早啟動雙重抗血小闆治療(阿司匹林和氯吡格雷)并維持21天，有益于降低發病90天内的卒中複發風險，但應密切觀察出血風險(I級推薦，A級證據)。
阿司匹林聯合雙嘧達莫
歐洲卒中預防研究(ESPS-2)入選既往3個月發生過TIA或腦卒中的患者，随機分入緩釋雙嘧達莫組、阿司匹林組、聯合用藥組及安慰劑組，結果顯示在降低卒中風險方面，前三者均優于安慰劑組，聯合用藥組優于兩者單用。EARLY研究評價了阿司匹林聯用雙嘧達莫在缺血性卒中或TIA急性期治療的有效性及安全性，結果同樣顯示其是安全有效的。
另外ESPRIT研究，比較阿司匹林聯用雙嘧達莫與單用阿司匹林對6個月内發生過TIA或小卒中(mRS≤3分)患者預後的影響，結果顯示聯合用藥優于單用阿司匹林，但不良反應及停藥率較高，而一項包含了5項随機對照研究的荟萃分析顯示，阿司匹林與緩釋雙嘧達莫制劑相對于單用阿司匹林的卒中複發風險更低。但頭痛這一不良反應影響了服藥的依從性。2014年中國腦卒中二級預防指南推薦阿司匹林和緩釋雙嘧達莫聯用可作為阿司匹林或氯吡格雷的替代藥物治療。
抗凝治療——風險與獲益的博弈
預防非心源性缺血性卒中/TIA——風險大于獲益
2002年發表的系統評價收集了5個高品質随機對照試驗(包含4076例既往6個月内有TIA或小卒中的患者),比較進行長期(大于6個月)的口服抗凝劑治療與抗血小闆(阿司匹林)缺血性卒中二級預防的效果及安全性，并進行亞組分析以比較低強度(INR1.4~2.8)、中等強度(INR2.1~3.6)和高強度(INR3.0~4.5)治療的效果及安全性。結果顯示：對卒中二級預防，還沒有充分的證據顯示中等強度的口服抗凝治療預防卒中複發，高強度的抗凝治療不建議使用，出血風險增加，低強度的抗凝治療效果不及阿司匹林，同樣2007年發表的歐洲-澳洲缺血性卒中試驗(ESPRIT)顯示華法林在非房顫導緻的卒中患者的二級預防并不優于阿司匹林。
心源性缺血性卒中/TIA的抗凝治療——獲益大于風險
一份涉及29項臨床試驗、28044例缺血性卒中伴心房顫動的患者的荟萃分析提示，抗凝和抗血小闆治療分别使卒中的發生率下降了64%和22%,抗凝治療的療效優于抗血小闆治療并且抗凝治療引發的主要出血事件的絕對增高值明顯低于卒中發生的絕對降低值。2005年發表的ACTIVE—W的研究和2009年公布的ACTIVE二期研究(ACTIVE—A)的結果顯示，華法林優于雙聯抗血小闆治療，對于不能或不願接受口服抗凝藥華法林的心房顫動患者，氯吡格雷聯合阿司匹林治療相比單用阿司匹林治療組，顯著減少主要血管事件，但大出血發生率和顱内出血發生率升高，而緻命性出血和出血性腦卒中則沒有顯著升高。
中國卒中學會腦血管病臨床管理指南推薦：
①伴有心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，應根據缺血的嚴重程度和出血轉化的風險，選擇抗凝時機。建議出現神經功能症狀14天内給予抗凝治療預防卒中複發，對于出血風險高的患者，應适當延長抗凝時機(Ⅱa類推薦，B級證據);
②伴有心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，推薦應用阿司匹林單藥治療(I類推薦，A級證據),也可以選擇阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小闆治療(Ⅱa類推薦，B級證據)。
降壓治療
高血壓是腦卒中或TIA的主要危險因素，無論收縮壓還是舒張壓升高均與腦卒中或TIA發生密切相關，培哚普利預防卒中再發研究(PROCRESS)奠定了降壓治療在腦卒中二級預防中的地位，盡管如此，在二級預防降壓治療領域仍存在諸多懸而未決的問題。
降壓目标：個體化選擇
卒中二級預防降壓治療擁有強有力的證據支援，但降壓目标值則無統一意見。PROGRESS研究的事後分析顯示，血壓降低程度和卒中複發直線相關，尤其是出血性卒中，血壓在115/75mmHg水準的人群随訪卒中複發風險最低，似乎沒有發現明顯的下限，但是既往有研究指出卒中血壓水準與卒中複發風險存在“J”型關系，血壓過低可能使心腦血管事件風險增高，在考慮降壓治療目标值的過程中，需要強調降壓目标個體化。
2003年Rothwell等在對8328例症狀性頸動脈狹窄患者的高血壓水準與卒中風險的分析中發現，雙側頸動脈狹窄≥70%者，收縮壓低于140mmHg者，其卒中風險增加52%,而>160mmHg者卒中風險減少50%,這提示臨床針對雙側頸内動脈重度狹窄的患者降壓需謹慎。
而這是否适用于顱内動脈狹窄患者呢?WASID研究針對症狀性顱内動脈狹窄患者降壓進行的事後分析顯示卒中再發風險在收縮壓≥160mmHg、140~149mmHg、120~139mmHg、≤119mmHg四組中依次降低，收縮壓≥160mmHg組明顯高于其他三組，提示症狀性顱内動脈狹窄患者并非降壓禁忌，在支架和積極藥物管理預防顱内動脈狹窄患者卒中複發(stenting versus aggressive medical management forpreventing recurrent stroke in intracranial stenosis,SAM MPRIS)研究中，均給予了積極的降壓治療(SBP<140mmHg),結果顯示強化内科治療組與WASID研究人群相比臨床預後更好，但對由于顱内外動脈狹窄造成的低血流動力學原因導緻的急性缺血性卒中或TIA,早期降壓可能會加重腦灌注不足并引發腦卒中加重或再發，需謹慎。
皮質下小卒中的二級預防(the secondary preventionof small subcortical strokes trail,SPS3)研究顯示，雖然強化降壓(收縮壓<130mmHg)與标準降壓(130~140mmHg)在減少卒中事件的發生上 無統計學意義，但是能顯著減少出血性卒中的發生。
降壓藥物選擇：最佳藥物不明确
2009年的一項包括147項臨床研究涉及上千萬患者的荟萃分析證明，五大類降壓藥的有效性。與其他降壓藥對比，鈣拮抗劑是唯一一個預防卒中明确優于其他種類的降壓藥。PATS與PROGRESS研究證明了利尿劑以及利尿劑聯合ACEI二級預防作用。唯一一項卒中二級預防頭對頭的MOSES研究發現依普沙坦優于短效尼群地平。而PROFESS研究未能顯示ARB優于安慰劑，ARB類藥物在卒中二級預防中的地位尚不明确。是以2011年美國缺血性卒中/TIA二級預防指南對利尿劑聯合ACEI給予明确推薦，同時也指出最好降壓藥物由于證據不足尚不明确，具體用藥應更個體化。
血壓變異性：精細管理
血壓變異性和卒中風險之間的關系是近年來的研究熱點。心腦血管事件的發生風險不僅取決于血壓值的大小，還取決于血壓是否穩定。2010年ASCOT-BPLA研究回顧分析對長時血壓變異性與靶器官的關系進行深入研究，收縮壓變異性越大，卒中風險越高，2010年《柳葉刀》的4篇研究結果顯示，血壓平均值不能完全解釋降壓治療帶來的獲益，血壓的不穩定性和變異性與腦血管事件密切相關，長程血壓變異性是強的卒中和冠心病的預測因子，短程血壓變異也能預測心腦血管事件風險，但其效果遠不如長程血壓變異。
中國缺血性卒中及短暫性腦缺血發作患者血壓與卒中結局的臨床隊列研究(blood pressure and clinicaloutcome in TIA or ischemic stroke,BOSS)亦證明基于家庭血壓監測的長時血壓變異性較基于動态血壓監測的短時血壓變異性，對卒中複發有更大的預測價值。血壓變異性的發現為降壓藥物的效果差異提供了一定解釋，與阿替洛爾比較，長效鈣拮抗劑氨氯地平顯著降低血壓變異性，而且被認為是氨氯地平預防卒中和冠心病明顯優于阿替洛爾的原因。ACCOMPLISH研究顯示，基于氨氯地平的聯合治療擁有更優的效果，這也給臨床選擇長效鈣拮抗劑作為卒中預防的有效佐證。
中國腦血管病二級預防指南2014推薦：
①既往未接受降壓治療的缺血性卒中或TIA患者，發病數天後如果收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg,應啟動降壓治療(I類推薦，A級證據);對于血壓<140/90mmHg的患者，其降壓獲益并不明确(Ⅱ類推薦，B級證據)。
②既往有高血壓病史且長期降壓藥物治療的缺血性卒中或TIA患者，如果沒有絕對禁忌，發病後數天應重新啟動降壓治療(I類推薦，A級證據)。③由于顱内大動脈粥樣硬化性狹窄(狹窄率70%~99%)導緻的卒中或TIA患者，推薦收縮壓降至140mmHg以下，舒張壓降至90mmHg以下(Ⅱ類推薦，B級證據)。由于低血流動力學原因導緻的卒中或TIA患者，應權衡降壓速度與幅度對患者耐受性及血液動力學影響(IV類推薦，D級證據)。④降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目标值應個體化，應全面考慮藥物、卒中特點和患者三方面因素(Ⅱ類推薦，B級證據)。
降脂治療
獲益途徑：回歸降膽固醇理論
緻動脈粥樣硬化性膽固醇[包括低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C)]是動脈硬化發生發展的重要因素，其中LDL-C發揮最為核心的作用。
2006年發表的強化降低膽固醇預防腦卒中(SPARCL)研究選取了4732名既往6個月内患腦卒中或TIA并且無冠心病史的患者，随機分為阿托伐他汀80mg強化降脂治療組及安慰劑對照組，随訪5年，強化降脂組及安慰劑組卒中再發率分别為11.2%和13.1%,卒中的相對風險降低16%,卒中/TIA的相對風險降低23%,緻死性卒中的相對風險降低43%,冠狀動脈粥樣硬化性心髒病事件的相對風險降低42%。
亞組分析也表明，不同病因亞型、年齡、性别、基線膽固醇水準或是否存在頸動脈狹窄及糖尿病的患者，長期的他汀治療均可獲益。該研究奠定了他汀類藥物在缺血性卒中防治中的基石地位。随着2013年動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotie cardiovascular disease,ASCVD),包括動脈粥樣硬化相關的缺血性卒中/TIA、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死病史、穩定或不穩定心絞痛、冠狀動脈或其他動脈血運重建或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病)的提出，他汀也成為了ASCVD二級預防的基礎治療方案之一。
由于降膽固醇獲益的臨床證據主要來自他汀的相關臨床試驗，而早期應用貝特、煙酸等傳統降脂藥未見到明顯全因死亡率的下降，加上基礎研究也顯示了他汀所具有一系列降膽固醇之外的“多效性”,學術界盛行臨床獲益主要是他汀本身所具有的獨特作用，并由此引發了“他汀是硬道理”還是“降膽固醇是硬道理”之争，然而随着後續SHARP研究、IMPROVE-IT研究、FOURIER研究與ODYSSEY OUTCOMES研究等一系列非他汀類藥物聯合他汀治療的臨床試驗獲得陽性結果，使得降膽固醇理論獲得更多證據。
IMPROVE-IT研究對發病10天内的急性冠狀動脈綜合征患者，在辛伐他汀的基礎上聯合依折麥布，兩組LDL-C分别降至54mg/dL和69mg/dL,随訪9年(中位數6年),聯合治療組主要複合終點(包括心血管死亡、心肌梗死、因不穩定型心絞痛住院、血運重建或卒中)比單用辛伐他汀組相對危險減少6.4%(p=0.016),卒中減少20%,顯著減少心血管病死亡，兩組間不良事件發生率無差異。
FOURIER研究結果，對有明确心腦血管疾病的患者，在他汀治療基礎上加用PCSK9抑制劑使LDL-C降低至30mg/dl(降幅達59%)可減少15%的心血管事件主要終點風險；ODYSSEY研究發現，在經最大耐受劑量他汀治療後LDL-C水準仍較高的患者中，PCSK9抑制劑進一步降低LDL-C水準也能減少15%的主要心血管事件發生率。
這些研究證明，在他汀治療基礎上應用PCSK9抑制劑強效降脂可以進一步降低主要心血管複合終點事件發生率。上述研究顯示，在目前降脂藥物的降脂範圍内，更低的LDL-C水準獲得更好的預防ASCVD的臨床獲益。他汀一枝獨秀的曆史開始受到挑戰，尤其在高強度他汀使用仍不能實作血脂達标或者他汀不耐受時，聯合非他汀藥物治療成為重要的選擇。
降脂目标：較低較好但并非越低越好?
SPARCL研究LDL-C亞組分析發現，隻有其降幅>50%時，才顯示出具有統計學差異的卒中再發風險的下降(RR0.69,95%C10.55~0.87,p=0.002)。同樣隻有LDL-C降至70mgdL以下時，卒中再發風險可見顯著下降28%(p=0.0018),且不增加出血性卒中的風險。目前即将結束的“Treat Stroke to Target(TST)”RCT研究評估使用他汀類藥物治療滴定至研究目标值的治療獲益，該研究将為缺血性卒中/TIA二級預防中的LDL-C治療靶目标提供直接的證據。
2010年一項荟萃分析顯示，強化他汀治療使LDL-C每多降低1mmol/L,缺血性卒中風險可降低31%,總的卒中風險降低26%。2015膽固醇治療研究者協作組(CTT)荟萃分析發現，LDL-C每降低1.0mmol/L可顯著減少心血管死亡率12%和全因死亡率9%;LDL-C每降低1.0mmol/L,各主要心血管事件的年發生率顯著降低(主要冠脈事件下降24%、冠脈血運重建事件下降24%、卒中風險下降15%);可見，LDL-C降幅決定了臨床獲益的程度。如果繼續降低LDL-C水準可否繼續保持與心腦血管獲益的線性關系，還是像血壓和血糖一樣存在“J”型曲線是降脂領域中的關注焦點。
IMPROVE-IT研究中LDL-C達到54mg/dl仍然可以在ASCVD的二級預防上獲益，同時，并未因進一步降低LDL-C出現不良反應的增加。FOURIER研究中，他汀聯合PCSK-9抑制劑使患者LDL-C由92mg/dL降至30mg/dL,其主要複合終點事件發生率進一步降低15%,關鍵二級終點事件(心血管死亡、非緻死性心梗和非緻死性卒中)進一步降低20%。
研究再次證明，将LDL-C降至很低的水準(30mg/dL)不僅有效，而且是安全的。FOURER極低LDL-C亞組分析根據用藥第4周時達到的LDL-C水準進行分層，更低的LDL-C水準可進一步降低心腦血管事件。在另一項研究中系統性回顧了現有關于他汀或非他汀類藥物的研究結果，結論發現，無論患者基線膽固醇水準如何，LDL-C每降低1mmol/L,主要不良心血管事件風險均可降低23%。降膽固醇治療獲益的程度主要取決于膽固醇降幅，與所用藥物無關。LDL-C的理想水準應實作最大程度降低ASCVD風險，但過低的血脂水準是否有可能損害人體正常功能或者引發其他疾病尚不完全明确，還需要大樣本有針對性的資料進一步明确其安全性。
他汀急性期應用——尚待證據
随着他汀藥物在二級預防地位的确立，他汀的應用時機逐漸受到關注，研究提示，卒中二級預防越早使用他汀，越能改善卒中預後，推薦盡快啟動他汀治療。随着二級預防時機的提前，有關他汀是否存在急性期治療作用引起人們的興趣，多項卒中急性期他汀治療研究得出結論，卒中後入院的患者越早使用他汀，越能顯著改善卒中後存活，而住院期間停服他汀，即使是短時間停服，也能增加死亡風險。
然而2017年發表的一項日本的RCT研究ASSORT研究，對比了入院後24小時内啟動他汀，之後維持12周，以及入院後延遲7天啟動他汀治療，維持11周，兩種不同治療政策對卒中患者90天臨床預後(mRS)的影響，最終兩組之間未顯示明顯的統計學差異，但該研究中納入的患者普遍偏輕(NIHSS評分中位數3),且他汀劑量非強化劑量他汀，樣本量也偏小，這些因素可能影響最終的結局，有待設計更為合理的RCT研究進一步證明。
中國卒中學會腦血管病臨床管理指南推薦(節選):
①在服用他汀類藥物期間發生缺血性卒中的患者，在卒中急性期繼續服用他汀類藥物是合理的(Ⅱa類推薦，B級證據);
②對于符合接受他汀類藥物治療條件的患者，在醫院内啟動他汀類藥物治療是合理的(Ⅱa類推薦，C級證據);
③建議将LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dl)作為降低膽固醇治療的參考目标值(Ⅱa類推薦，C級證據);
④高強度的他汀類藥物治療應在女性和≤75歲的男性ASCVD患者中作為一線治療起始或繼續進行，除非存在禁忌證(I類推薦，A級證據);
⑤在已使用優化他汀降脂治療、考慮為動脈粥樣硬化性缺血性卒中的患者中，測量血液膽固醇水準可能有助于識别能夠通過使用PCSK9抑制劑治療而降低随後的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中風險的門診患者(Ⅱb類推薦，B級證據);
⑥在使用他汀類藥物降脂效果不佳或難以耐受患者，可考慮在檢測轉氨酶和定期體檢的基礎上聯合依折麥布降脂治療(Ⅱb類推薦，B級證據);
⑦缺血性卒中和其他ASCVD患者應通過生活方式改進、飲食建議和藥物治療等得到相應管理(I類推薦，A級證據);
⑧在有臨床ASCVD的個體中，原本拟應用高強度的他汀類藥物治療，但存在禁忌證，或當其傾向于發生他汀類藥物的不良反應時，中等強度的他汀類藥物治療在可耐受的情況下應該作為第二種選擇(I類推薦，A級證據);
⑨在>75歲的臨床ASCVD者中，在啟動中度或高強度的他汀類藥物時，應評估降低ASCVD風險的益處、不良反應、藥物與藥物的互相作用、患者意願。在可耐受的患者中繼續使用他汀類藥物是合理的(Ⅱb類推薦，C級證據)。
來源：神經内科及重症醫學文獻學習