季碳合成從此不用愁！
氮原子的季铵化反應是一種極性成鍵反應，起源于19世紀，是有機合成中C-N鍵形成的最早例子之一。它的簡單性和所需原料的廣泛可得性與化學家建構季碳化合物的方式形成鮮明對比。類似于季铵化反應，如果能夠使用簡單和可預測的方法來形成季C，這樣的方法一直吸引着化學家們的探索。Hirobeand及其同僚的開創性研究表明，鐵卟啉可以實作Drago-Mukaiyama型烯烴水化。Setsune等人的開創性研究發現，在暴露于[Fe(TPP)Cl]和NaBH4後可以形成的二級烷基鐵卟啉。Fe-H形成和金屬氫化物氫原子轉移(MHAT)解釋了支鍊選擇性氫金屬化反應。Brault和Neta将烷基-Fe3+(TPP)配合物描述為具有單電子密度定位在C上的中間體，這解釋了其類似鐵卟啉的行為。Shenvi等人用同樣的鐵配合物和矽烷一起催化苄溴和烯烴之間的C-C鍵形成，通過雙分子均取代(SH2)反應形成四級中心。Baran小組證明了鐵催化氧化活性酯（RAEs）和各種芳基有機金屬試劑的脫羧Negishi偶聯。基于這些研究結果，RAEs可能通過催化循環使自由基季铵化是合理的，在催化循環中，Fe(II)卟啉形成并捕獲由烯烴或其他RAEs生成的開殼層中間體。這兩個相關的催化循環會在還原條件下産生Fe(II)，這些Fe(II)可能會清除羟基鄰苯二胺酯，産生伯自由基和/或叔自由基。由于叔烷基配合物在0°C以上不穩定，首選捕獲伯自由基，使其在SH2反應中被叔自由基攔截。同樣的叔自由基可以由烯烴和鐵氫化形成，鐵氫化可以通過MHAT或析氫反應(HER)再生鐵(II)。與許多MHAT反應不同，這種催化循環不需要外源氧化劑；RAEs将Fe(II)再氧化為(III)。
基于這些研究結果的啟發，來自美國斯克裡普斯研究所的Ryan Shenvi、Phil S. Baran及Yu Kawamata教授團隊報道了一種簡單的催化劑和還原劑組合，它可以通過自由基中間體的季铵化将羧酸和烯烴轉化為四級碳。該工作以題為“Carbon quaternization of redox active esters andolefins by decarboxylative coupling”發表在《Science》上。文章的第一作者為Xu-cheng Gan博士（畢業于有機所殷亮課題組）、張奔祥博士（畢業于有機所李超忠課題組）和Nathan Dao，其中兩位中國青年學者均畢業于上海有機所，不折不扣的師兄弟。
圖1. 反應簡述【反應條件的确立】使用RAE 5與烯烴7或RAE 8生成産物6。使用如下的條件：Fe(TPP)Cl配合物、堿、還原劑和1,2-二氯乙烷(DCE)/丙酮混合溶劑。堿的選擇至關重要，在該研究中，CsOAc是最佳選擇。在對反應混合物進行Ar或N2鼓泡後，可以觀察到産率增加。如果溶劑不适用丙酮，則會導緻産率降低，這可能是由于催化劑的溶劑性導緻的。使用其他鐵源如Fe(acac)3也導緻轉化率的降低。正如在其他MHAT中觀察到的那樣，使用預制矽烷可以顯著提高轉化率。對于RAE-RAE偶聯，上述優化條件下的産物産率僅為9%。将鐵負載量增加到20%可以使轉化率有顯著的提升。将還原劑從矽烷轉換為金屬鋅，并将溶劑組成改變為DCE/丙酮為7:4，同時用KOAc代替CsOAc，可以進一步提高收率。弱酸(Et3N•HCl)的使用可以活化Zn(0)，進而使産物6的産率提高為61%。最終優化的RAE-RAE偶聯條件并不适用于烯烴- RAE偶聯，反之亦然。這兩種條件都使用了市售試劑和相同的Fe(TPP)Cl催化劑的簡單組合。鐵催化的脫羧偶聯都不需要O2來進行催化循環(Fe2+到Fe3+)。鐵(II)卟啉通過與RAE或其生成的自由基反應在缺氧條件下轉化為鐵(III)。1H NMR研究表明，Fe(TPP)在形成正戊基Fe(TPP)之前會與正戊基CO(NHPI)絡合。鐵(TPP)可以由其相應的氫化物通過析氫或烯烴MHAT生成。是以，Fe(TPP)Cl在内層(配位)烯烴功能化催化中模仿貴金屬的多官能團。在RAE-RAE偶聯的情況下，鋅金屬可以将NHPI酯還原分解為C中心自由基。上述兩種不同條件的最佳堿是經驗确定的，并且可能發揮不同的作用。矽烷可能需要添加路易斯堿來增加氫化強度并加速金屬在與烯烴形成MHAT的過程中的氫化速率。
圖2. 反應條件優化【反應的底物适用性】随着烯烴和羧酸酯自由基季铵化條件的确定，作者進一步做了該條件的适用性研究。通過研究發現，這些條件與一系列官能團相容，包括氨基甲酸酯、酰胺、鹵代烷、環氧化物、鹵代芳基、酯類、醇類、腈類、叔胺類、酮類、脲類和富電子或缺電子雜環。值得注意的是，烷基溴、端炔和烷基硼酸鹽在季铵化過程中可以保持不變。類似地，盡管芳基碘化物和缺電子芳基氯化物通常用于自由基交叉偶聯，但它們也沒有受到影響。以烯烴為例，在RAE-RAE偶聯過程中可以獲得優先反應性，而在RAE-烯烴偶聯過程中，反應性較差的烯烴則不易發生反應。來自雜原子或芳基羧酸的穩定自由基也可以偶聯。在這種底物的RAE-RAE偶合的情況下，FeOEP可以使産率大幅增加。另外，複雜的藥物分子結構也可以有效地偶聯，得到含季碳類似物36至40。上面描述的反應非常簡單和實用，使用廉價的試劑，快速的設定時間，并且證明适合克級量制備。在缺氧條件下可以在不改變産率的情況下輕松放大到克級量。
圖3. 反應适用性【季碳合成簡化】該報道中的反應毫無疑問可以顯著簡化含季碳分子的合成。在先前的合成中，傳統的途徑依賴于廣泛的氧化還原操作，官能團互相轉換等步驟。相比之下，通過自由基中間體的直接碳季铵化通過商業化的建構基元(烯烴和酸)可以實作分子結構的子產品化和樂高式轉化，避免了傳統的低效政策。例如，簡單的炔53之前是在合成前列腺素類似物的過程中經過8步制備的，其中隻有一步形成了一個C-C鍵，而關鍵的季碳是以二甲基環己酮52的形式引入的，其骨架經過冗長的編輯和合成。相比之下，在自由基季铵化條件下，将市售的烯烴54與從簡單的含炔酸中得到的RAE偶聯，隻需兩步即可得到53(分離收率為48%)。56是類固醇類似物合成的組成部分，以前通過經典羰基化學，C-C同源性和各種試劑如Br2, Mg和OsO4等來獲得。使用該方法，用58對烯烴57進行自由基季铵化反應後，直接獲得相同的結構，然後進行酸性處理，分離收率為45%。60含有兩個季碳中心，之前通過從戊二酸酐59開始，通過11步低效反應獲得。基于該方法，二烯61首先通過烯烴-烯烴Fe催化的MHAT與甲基丙烯酸酯交叉偶聯(産率72%)進行自由基交叉偶聯，然後用RAE 63對62進行自由基季铵化反應，得到相同的産物60，分離産率為58%，進而避免了9個低效步驟和有毒試劑的使用。65常常在環異構化研究中用作底物，之前往往需要通過15步反應來獲得，依賴于炔氫金屬化，Wittig反應，羰基化學和乙酰基加成作為關鍵的C-C鍵形成步驟。這個冗長的步驟需要使用保護基和大量的氧化還原操作。一種更直覺的“樂高”式方法是通過自由基反合成實作的。是以，銀鎳促進的酸66與碘化乙烯67的脫羧烷基化，然後通過含炔的RAE68的自由基季铵化，在沒有任何氧化還原操作的情況下僅用五步就可以得到65。自由基季铵化也可用于建構天然産物中的骨架。例如，哌替啶70在C-3位置上具有一個季碳，是madangamine生物堿中的關鍵骨架。在前面的七步合成中，四級碳中心的建構仍然依賴于從2-哌啶酮開始的羰基化學。在這七個步驟中，兩個形成了C-C鍵。而從商品酸71開始，進行簡單的烷基化，然後與含有RAE70的遊離醇進行自由基季铵化，通過三步即可合成。α-生育酚類似物74對小膠質細胞激活的調節很有用，需要10步反應來獲得。與此政策完全不同的是，市售的Trolox可以通過自由基季铵化(收率58%)與RAE72有效地結合所需的烷醇側鍊，隻需三步即可獲得74。
圖4. 反應的實用性總結，這項研究提出了一種簡化合成季碳骨架的新方法，通過利用自由基中間體的季铵化來實作，使用簡單的催化劑和還原劑組合将羧酸和烯烴轉化為四取代碳原子。這一方法減少了合成負擔，使得從簡單化學原料中獲得含四元碳産物變得更加簡單和可擴充。來源：高分子科學前沿