超音波改善阿爾茨海默病認知功能， 有望改變治療試驗設計

編輯推薦：昆士蘭大學的研究人員發現，以大腦中的澱粉樣斑塊為目标，并不是超音波改善神經退行性疾病患者認知能力所必需的。這一發現挑戰了阿爾茨海默病研究中的傳統觀念，即靶向和清除澱粉樣斑塊對提高認知能力至關重要。

阿爾茨海默病(AD)占所有癡呆症病例的80%。最重要的組織病理學特征是兩個關鍵分子，澱粉樣蛋白-β (Aβ)和tau，形成不溶性聚集體，發展為顯微鏡下可見的腦病變，稱為β斑塊和含有tau蛋白的神經原纖維纏結。Aβ和tau蛋白功能障礙被認為啟動并驅動阿爾茨海默病的退行性過程，導緻記憶力、推理能力和社交能力的進行性損害。由于澱粉樣蛋白質斑塊在大腦中積聚，阻斷腦細胞之間的交流，導緻記憶喪失和阿爾茨海默病的其他症狀，治療阿爾茨海默病(AD)的普遍觀點是：要認知改善必須以減少澱粉樣斑塊病理為靶标。

高強度超聲被用作一種聚焦的、無切口的、FDA準許的手術工具，可用于消融腦組織進而治療特發性震顫和震顫型帕金森病等疾病。低強度超聲作為神經調節和/或血腦屏障(BBB)打開工具，正在多種動物和人類研究參與者中進行研究。低強度超聲熱效應基本上可以忽略不計。考慮到血腦屏障和開發腦部治療藥物的困難，探索低強度聚焦超聲(FUS)替代治療政策是一類研究熱點。

簡單來說，超音波誘發力學效應可分為聲輻射力和空化力。當超聲局部傳遞與靜脈注射微泡(FUS+MB)互相作用時，空化增強——可使血腦屏障打開，導緻血源性因子的攝取，其中一些具有治療作用。幾個研究小組發現使用FUS+MB、SUS+MB，來治療和掃描整個大腦，能夠減少AD小鼠模型——(如APP23小鼠，正常用于模拟阿爾茨海默病和其他癡呆症的轉基因小鼠，表達人澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)和家族性AD病例中存在的K670N/M671L緻病性突變，有Aβ斑塊形成和記憶障礙)——的澱粉樣斑塊負荷，而無需同時注射外源性藥物；以及改善記憶功能。治療後，發現Aβ被小膠質細胞吸收和清除。這種強大的Aβ清除被認為是改善記憶功能的原因。

單獨使用超音波在很大程度上不存在空化效應，僅利用機械力進行神經調節。僅SUSonly治療不足以清除Aβ。鑒于低強度超聲越來越多地被探索作為AD患者的一種新的治療選擇，昆士蘭大學的研究人員探索了兩個頻率：1 MHz(SUSonly HighF)和286 kHz(SUSonlyLowF)對APP23 AD小鼠模型的作用——286 kHz是一個在(210-650 kHz)範圍内的頻率，經顱人類FUS+MB治療通常在此範圍内進行，因為在1 MHz時，人類頭骨的衰減和畸變太高，無法實作安全有效的生物效應。

研究結果表明，1 MHz頻率的重複掃描超聲(SUS)治療足以改善APP23 AD小鼠模型的記憶缺陷，而不減少澱粉樣蛋白-β (Aβ)負擔。與先前的研究顯示血腦屏障(BBB)打開導緻Aβ清除不同，因為沒有使用微泡，血腦屏障沒有打開。定量SWATH蛋白質組學和功能磁共振成像顯示，超音波誘導了與記憶改善相關的長期功能變化。有趣的是，在更高的頻率(1MHz)下治療比目前在AD患者臨床試驗中探索的頻率範圍(286 kHz)更有效。

資料表明超音波的頻率依賴性生物效應和認知改善能力并不與Aβ清除必然關聯，也就是說，與普遍認為的Aβ病理(除了tau)驅動退化過程以及認知功能改善需要減少Aβ的觀點相反，這個研究發現AD小鼠記憶改善發生在沒有Aβ減少的情況下。以大腦中的澱粉樣斑塊為目标，并不是超音波改善神經退行性疾病患者認知能力所必需的。這對阿爾茨海默病治療試驗的設計具有重要意義。文章發表在《分子精神病學》雜志上。

作者還研究了超聲治療是否能長期調節這些功能失調的腦網絡，能否作為一種治療AD的替代方法。定量蛋白質組學、rsfMRI、以及行為測試之間的相關性分析表明，僅SUSonly，特别是在1MHz頻率下，會引起神經元及其連接配接的長期結構和功能變化。研究還提示了目前的臨床試驗可能沒有使用最佳的超聲參數，研究資料為超聲治療優化提供了新的見解。

* 高頻SUS提高空間記憶性能

* 在沒有減少澱粉樣斑塊和Aβ水準的情況下，記憶功能會得到改善

* 超聲治療以頻率依賴的方式改變APP23小鼠的蛋白質組

* 超聲改善大腦網絡連通性，通過磁共振成像測量

* 超聲對腦微結構産生影響

昆士蘭大學昆士蘭腦研究所的Gerhard Leinenga博士表示，這一發現挑戰了阿爾茨海默病研究中的傳統觀念，即靶向和清除澱粉樣斑塊對提高認知能力至關重要。之前的研究主要集中在用微泡打開血腦屏障上，用微泡激活大腦中的小膠質細胞，清除澱粉樣斑塊。“但我們在小鼠模型上單獨使用超音波掃描，觀察到顯著的記憶增強。沒有微泡的超音波可以在大腦中引起持久的認知變化，與記憶力改善有關。超音波本身對神經元有直接影響，增加了可塑性，改善了大腦網絡。我們認為超音波增加了大腦對斑塊的可塑性或恢複力，盡管它并沒有明确地清除它們。”

Götz教授說，研究還揭示了超聲治療的有效性取決于使用頻率。“我們測試了兩種不同頻率的超音波，發現，與目前在阿爾茨海默病患者的臨床試驗中探索的頻率相比，更高的頻率顯示出更好的效果。”

研究人員希望将這些發現納入Götz教授的開創性研究中——使用無創超聲治療阿爾茨海默病的安全性試驗。Leinenga博士說：“通過了解超聲治療的潛在機制，我們可以定制治療政策，最大限度地提高患者的認知能力。”“這種方法代表了神經退行性疾病個性化、有效治療的重要一步。”

來源：Molecular Psychiatry

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