作者：朱晶 尹雯 肖陽 袁明麗 倪芳 胡轶
機關：華中科技大學同濟醫學院附屬武漢市中心醫院呼吸與危重症醫學科 武漢市呼吸疾病介入診療臨床醫學研究中心
引用本文: 朱晶, 尹雯, 肖陽, 等. 介入呼吸病學技術在肺大疱治療中的研究進展 [J] . 中華結核和呼吸雜志, 2024, 47(3) : 259-264. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230902-00129.
摘要
肺大疱是慢性阻塞性肺疾病常見的一種并發症，可以引起患者的肺功能惡化，導緻呼吸困難加重，嚴重影響患者生活品質。傳統方法常會采用外科胸腔鏡行手術切除肺大疱，但仍會發生許多術後并發症及有複發的可能；也有部分患者往往因肺功能太差或合并其他疾病不能耐受手術，迫切需要新的方法來替代外科手術治療肺大疱。近幾年來，國内外衆多學者嘗試采用介入呼吸病學技術治療肺大疱并取得一定的良好效果。是以，本文将介紹介入呼吸病學技術在肺大疱治療中的相關臨床研究進展。肺大疱是由于肺泡内壓增加破壞肺泡間隔而形成的直徑>1 cm的薄壁含氣囊腔，大多數與慢性阻塞性肺疾病有關，随着病情進展，肺大疱可能形成巨大肺大疱（giant emphysematous bulla，GEB），導緻鄰近正常肺實質塌陷以及吸氣費力、呼吸肌疲勞損害吸氣肌的功能，惡化肺功能，出現嚴重的呼吸困難甚至危及生命［1］。盡管國外學者報道GEB發病率很罕見，每年僅為0.21/10萬［2］；大陸的肺大疱的發病率尚不清楚，但由于大陸有近1億慢性阻塞性肺疾病患者，推測慢阻肺合并肺大疱可能具有較高的發病率。由于藥物治療GEB多無效，正常建議手術切除肺大疱。手術切除後可持續改善患者的肺功能和生活品質約3~4年［3］。盡管大疱切除術後早期病死率較低（0~2.5%），但并非沒有手術風險，術後仍有許多并發症，包括術後發生持續漏氣時間>7 d（53%）、房顫（12%）、術後機械通氣（9%）和肺炎（5%）［4］。Nakahara等［5］也指出對于術前FEV1占預計值%<35%、彌散功能嚴重降低、低氧血症和高碳酸血症的患者，即使行肺大疱切除術，術後功能恢複也并不令人滿意。是以，迫切需要創傷性更小的方法來替代外科手術治療肺大疱。近些年來，介入呼吸病學技術如内鏡下植入支氣管内活瓣（endobronchial valves，EBV）或注入自體血、内科胸腔鏡下治療等用于治療肺大疱也取得一定的進展，為了臨床醫生更好地了解這些技術，本文将綜述介入呼吸學技術在肺大疱中的治療研究進展。
一、肺大疱病理生理機制
GEB是由Burke提出，以描述因肺大疱占據單側胸腔三分之一以上導緻X線胸片上肺紋理大範圍缺失的影像學改變，故又稱為肺消失綜合征［6］。GEB 根據其影像學表現分為4型：Ⅰ型為大疱突出在胸膜表面，頸部狹窄型肺大疱，好發于肺上葉；Ⅱ型為寬基底部淺表型肺大疱，易發生自發性氣胸；Ⅲ型為寬基底部且位置深朝向肺門型肺大疱；Ⅳ型為雙側肺大疱合并氣胸［7, 8］。正常的肺泡是通過肺泡間壁的微小孔互相連通，當任何急性但更常見的慢性病因導緻的肺泡内壓力形成，這些壓力足以拉伸并最終破壞肺泡間壁形成肺大疱［9］。吸煙、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、靜脈注射毒品、大麻和可卡因的使用、結節病、自身免疫性疾病、新冠肺炎是形成肺大疱的常見原因［10, 11, 12］。關于肺大疱的起源及形成機制目前仍不清楚。傳統上認為，由于肺組織反複感染、支氣管痙攣、肺間隔破壞等原因造成肺實質局部區域破壞，形成活瓣阻塞效應，隻允許空氣進入，而不能排出囊性間隙，氣體潴留導緻肺大疱逐漸擴張、破裂、互相融合逐漸形成GEB，然而，并沒有學者發現這種瓣膜機制的證據［13］。另一種觀點認為肺大疱與支氣管樹相通，由于大疱的順應性高于周圍肺組織，在吸氣時，它們優先被填充，間歇性壓力變化，在拉伸薄弱區域肺組織，導緻鄰近正常肺實質塌陷［14］。Hirata等［15］通過個案病例發現肺大疱的形成可能是繼發于閉塞性細支氣管炎或因肺瘘形成的阻塞性漏氣而引起的止回閥機制。
二、介入呼吸病學技術在肺大疱治療中的應用
1. EBV在肺大疱中的應用：與傳統外科手術肺減容相比，EBV是一種支氣管鏡下治療新方法，旨在通過植入單向活瓣為異質性肺氣腫患者獲得更微創、可逆和更安全的肺容積減少［16］。GOLD指南也推薦EBV介入治療可用于治療重度慢阻肺。基于肺減容的“單向放氣”原理，治療肺大疱也可以通過單向活瓣允許GEB患者在呼氣時從肺段遠端将空氣和分泌物排出，同時在吸氣時阻止空氣進入，導緻氣流重新分布遠離被阻塞的肺段，這種機制有利于肺大疱的收縮和形成肺不張［17］。Noppen等［17］在2006年報道第一例通過支氣管鏡在患者左下葉支氣管中放置4個EBV成功治療有症狀的、左下葉逐漸擴張的GEB。随訪患者術後3個月肺功能較術前明顯改善（FEV1 從0.91 L上升至1.43 L；FEV1/FVC從29%上升至38%；TLC 從8.68 L下降至7.12 L；RV 從5.55 L下降至3.19 L），胸部CT也證明GEB幾乎消失。Santini等［18］的一項前瞻性、非随機單中心研究也發現不适合外科手術GEB患者進行内鏡下EBV植入術，術後24~48 h患者肺功能和生活品質顯著改善，且在6個月随訪中保持穩定，認為EBV治療GEB的政策具有可行性和潛在療效。随後也有許多學者發表EBV成功治療GEB的病例報道，并認為即使術後沒有影像學觀察到大泡塌陷，EBV也可以将氣流重新分布到肺部相對健康的部分，進而減少生理性死腔，改善通氣灌注比例失調，進而改善患者症狀、活動耐力和生活品質［19, 20, 21］。由于對于嚴重肺氣腫合并肺大疱的患者來說，很難評估患者手術耐受性下限，且術前沒有一項檢查可以絕對預測患者行任何類型肺葉切除後的死亡風險；而與外科手術相比，EBV治療GEB還可以縮短患者住院天數以及術後監護護理時間，降低術後并發症［18］。是以，内鏡下行EBV是一種很好的替代性治療，其常見的并發症僅有少部分患者可能發生氣胸和咯血。目前EBV治療常用的活瓣是由美國Pulmonx公司生産的Zephyr活瓣。EBV成功治療GEB的關鍵首先是精準標明通向GEB靶支氣管。高分辨率CT（HRCT）可以幫助擷取肺大疱供給支氣管的證據［22］。其次，對于分布于整個肺葉的GEB，EBV治療需要注意肺裂隙的完整性。Koenigkam-Santos等［23］的一項EBV肺減容的研究結果顯示，肺不張與肺裂隙完整性相關，當裂隙不完整時，靶支氣管的阻塞可能不足以獲得足夠的大疱塌陷，因為空氣仍然可以通過鄰近未治療的旁通道進入。大陸學者Tian等［24］也發現右中葉肺大疱且右側大小裂完整，行EBV治療可以取得滿意效果。近年來主要采用Chartis 系統來評估和避免GEB存在旁路通氣。GEB患者的旁路通氣狀态表現為3種模式：（1）大疱肺葉氣體流量低，相鄰肺葉流量減少，表示相應大疱肺葉的旁路通氣為陰性。（2）大疱肺葉氣體流量低，相鄰肺葉存在持續氣流提示旁路通氣為陽性。（3）如果周圍肺組織和鄰近肺葉的實質被慢性發炎嚴重破壞，大疱将與鄰近肺葉相通；顯然，在這種情況下，在相應的肺大疱所在的肺葉和相鄰的肺葉均出現連續氣流，也提示旁路通氣為陽性。國内學者Tian等［25］進一步研究發現對于旁路通氣陰性GEB患者，EBV治療後1個月患者肺功能FEV1 可明顯改善，但6個月後FEV1 有所下降，而大疱位于右中葉，EBV治療後6個月FEV1持續改善；然而，對于旁路通氣陽性患者，EBV治療後肺功能反而惡化。另外，對于重度慢阻肺合并肺大疱患者，行肺大疱減容術，需考慮儲存良好的肺實質的數量，因為任何技術對肺功能的改善都可能由于犧牲了肺實質而被抵消［25］。是以，在行EBV植入前，仔細選擇恰當患者可以確定大疱消除和取得滿意的臨床結果。2. 自體血在肺大疱中的應用：對于肺大疱患者不适合其他方法治療如EBV或手術治療的，可以考慮采用注射自體血治療肺大疱。該方法是基于血液潛在的生物黏附特性（類似自體的“血更新檔”已被用于治療氣胸），血凝塊可通過堵塞和形成瘢痕導緻肺大疱塌陷的一種新型的低成本治療方法［26, 27, 28］。主要程式為：首先薄層肺CT确定肺大疱的位置，然後支氣管鏡到達靶支氣管，穿刺針緩慢插入肺大疱并抽吸氣體（抽不抽出氣體目前存在争議）；最後通過導管将自體血、纖維蛋白原和凝血酶分次緩慢注射到大疱中，進而誘導大疱壁纖維化萎縮防止再次擴張達到肺減容效果。Kanoh等［29］在2008年首次報道使用支氣管内導管輸送自體血，然後将纖維蛋白原和凝血酶溶液注入大泡，大疱體積急劇縮小（直徑從12 cm縮小到3 cm），患者肺功能和症狀緩解，且治療後12個月仍有效。随後其他研究也報道了自體血在肺大疱的成功應用［30, 31］。由于該機制是基于觸發發炎反應，早期可能發生肺炎伴有發熱、低氧血症和心動過速等不良事件，但可以被抗生素和類固醇藥物緩解［32］。為了更加精準找到靶支氣管和減少不良反應，Hetzel等［33］使用三維導航技術确定穿刺位置和方向，然後在透視引導下支氣管鏡定向灌注自體血液到大疱性肺氣腫，也可以減少肺容積和改善呼吸困難。我們團隊也嘗試了在透視下磁導航引導支氣管鏡抵達肺大疱注射自體血，也取得一定效果。此外，還有研究者嘗試通過自體血液或血液衍生物将旁路通氣陽性靶葉轉化為旁路通氣陰性靶葉，然而，由于缺乏足夠的療效，本研究被停止（Mind The Gap，NTR5007）。為達到産生瘢痕預期效果，目前尚沒有灌注到大疱的血液标準量，這可能取決大疱容積和大小，有單次注射10 ml的，也有分次緩慢注入150~240 ml，前提是靜脈放血不能引起血容量不足［30，34］。除了正常單用自體血，大部分方法常與纖維蛋白原和凝血酶混合，還有推薦加入氨甲環酸、氯化鈣促進血液凝固。穿刺針選擇為21G或22G COOK或BARD/Mill-Rose Labs抽吸針和Olympus導管［34］。随着時間推移血液制品被吸收或逐漸降解，大疱形成的肺不張可能會減少。目前也開發了各種新的肺生物密封劑如甲基丙烯酰、AeriSeal等，但都很難保持組織相容性和持續作用不被降解［35, 36］。值得注意的是，經支氣管減壓過程中，存在明顯發生氣胸和支氣管胸膜瘘風險，術中需透視幫助規避；術後随訪除了關注肺功能的變化，還需複查肺CT掃描尋找靠近大疱出現新的纖維化證據。如果大疱萎縮不明顯，尚不清楚治療後如3~6個月重複灌注自體血是否還有效。盡管各個臨床病例報道取得了令人印象深刻的結果，但目前缺乏标準化程式以及更大規模的臨床試驗可能限制該技術的廣泛推廣。3. 内科胸腔鏡在肺大疱中的應用：關于内科胸腔鏡在肺大疱中的應用，主要集中在國内學者開展的一系列臨床研究。張華團隊于2012年開始嘗試内科胸腔鏡氩離子凝固術（argon plasma coagulation，APC）對胸膜下肺大疱（subpleural bullae，SPB）治療［37］。原理為：通過APC熱效應使肺大疱組織幹燥、攣縮、失活，誘導瘢痕形成。一項研究發現内科胸腔鏡對30例肺大疱（Ⅱ和Ⅲ型：直徑2~5 cm，窄蒂，張力低）進行燒灼凝固治療，術後24 h約70%可停止漏氣和肺複張，術後2年有效率可達89.3%。其并發症為發熱、胸痛，給予對症處理可好轉［37］。劉慶華等［38］也納入23例肺大疱合并難治性氣胸進行内科胸腔鏡下治療，評估其胸腔鏡下療效與安全性，研究發現内科胸腔鏡下APC治療可為肺大疱合并難治性氣胸提供安全有效治療措施，滑石粉胸膜閉鎖療效較好，部分患者仍持續漏氣，術後建議聯合自體血或紅黴素胸腔注入可提高治療成功率。其他學者采用内科胸腔鏡下APC+OB膠治療同樣可以達到良好效果［39］。張華團隊把這項技術稱為“一鏡加一針”，認為這項技術可以在内科胸腔鏡下APC解決大疱處理不徹底及增加術後漏氣風險這一難題［40］。在近年來的一項研究中，納入46例HRCT顯示多發且部分直徑≥4 cm的SPB患者，采用該技術治療，SPB消失或接近完全消失39例（84.78%），減少或縮小5例（10.87%），無變化2例（4.35%）；其中有40例患者1周内停止漏氣，6例患者超過1周停止漏氣，随訪僅有1例複發。這項研究支援内科胸腔鏡處理肺大疱安全、有效［41］。“一鏡加一針”技術要點包括：（1）術中借助雙腔氣管插管完全阻斷患肺通氣和SPB基底氣體來源，而使徹底和持續萎陷SPB成為可能，滿足了一次性快速疱内減容的必備條件，便于醫用膠發揮即時強力黏合作用；（2）主要以穿刺針來消除目标SPB，微創程度高；（3）最大限度保留餘肺組織。術中使用的醫用膠為新一代醫用膠具有固化時間更短、擴散及封閉性能好、聚合膜韌性好，黏接強度大等特點［40］。4. 經皮穿刺技術在肺大疱的應用：該方法主要是通過在CT引導下确定肺大疱的位置，穿刺針經皮插入到目标肺大疱，并通過導管注入密封膠或生物膠，促進大疱萎縮。經皮穿刺治療肺大疱目前報道使用的密封劑包括豬纖維蛋白密封劑、自體血、多西環素及醫用膠［42, 43, 44, 45］。大泡穿刺常引起的繼發性氣胸，需在持續負壓［14~18 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）］下進行胸腔閉式引流術。當目标大疱經放射學檢查證明塌陷至穩定72 h後，夾閉引流管24 h後進一步确認後可拔除。Li等［42］采用經皮穿刺技術對36個患者的肺大疱處理後，患者的肺功能及活動耐力明顯改善，其中3例患者術前幾乎不能行走，術後6 min步行實驗可達42、72和528 m；在并發症方面有22例發生了同側氣胸，僅有2例為張力性氣胸，6例出現了皮下氣腫，無支氣管胸膜瘘和死亡發生，具有長期療效。國内其他學者也發表了相關文章采用上述方法（隻是密封膠不同）治療肺大疱也取得了良好的效果［44, 45］。另一國外學者采用先放置EBV然後經皮導管引流大疱内大量滞留的空氣來處理一個右上葉GEB并通過前縱隔連接配接線侵犯了左半胸的患者，術後3 d影像學檢查顯示大疱的範圍明顯下降且無任何并發症；術後3個月，患者恢複良好，肺功能接近正常［46］。其他研究也有類似的報道，認為EBV和植入引流管的聯合在保留剩餘的肺實質方面可能更為優越。插入引流管，然後進行支氣管隔離，以防止氣體洩漏，可以将瓣膜放置到所涉及的精确肺段［47］。但同時也有必要對候選患者進行仔細的審查，重點關注患者的其他共病，以及大疱的大小和位置，這都可能會影響兩次連續幹預的潛在的好處和風險。對于其他原因如結核感染導緻的GEB，目前尚無指南指導，但Jeongwon報道聯合抗痨治療及在超聲引導下将胸引管植入到肺大疱持續引流，并将滑石粉多次注入到大疱，通過體位變化最終成功治療肺大疱，但在硬化劑灌注前，需要排除大疱-支氣管瘘的存在，并防止硬化劑擴散到對側肺，患者通過胸管注入少量生理鹽水（<5 ml），沒有任何吸入性的症狀或迹象方可注入［48］。早些年也有學者曾報道經皮通過胸引管注射抗生素治療感染性巨大含液大疱，避免手術創傷［49］。目前這些研究都是個案病例報道，仍然需大量病例開展隊列研究來總結經驗。5. 其他技術：比如支氣管鏡下植入矽膠塞。矽膠塞具有組織相容性好、可修剪塑形、低成本等優點。國内學者Lin等［50］報道了4例采用HRCT和虛拟支氣管鏡導航系統進行術前計劃，然後通過支氣管鏡将定制的矽膠塞放置在目标支氣管中，完全封堵支氣管，術後3個月肺CT提示GEB明顯縮小，肺功能及生活品質較前明顯改善。
三、治療肺大疱的難點及前景
由于肺大疱形成機制仍不明确，目前認為肺大疱存在狀态有兩派觀點：（1）大疱有通道與支氣管樹相通；（2）大疱不與支氣管樹相通，可孤立存在。前者似乎可選擇經支氣管鏡下介入治療，後者則可能無法精準定位靶支氣管。綜上所述，筆者認為肺大疱呼吸介入治療主要有以下幾個難點：（1）肺大疱進入支氣管的主要通道的确定，由于GEB的壓迫，其通氣支氣管樹可能扭曲變形，走向改變，其開口被轉位到不同的位置，增加尋找通向肺大疱的通氣支氣管難度。術前主要通過薄層CT确定位置，但特異性并不高；現可通過Chartis系統、虛拟導航或電磁導航技術增加其準确性；由于呼吸持續存在，靶區支氣管可能會随着呼吸改變在靜态影像上的位置，需要通過呼吸門控技術或者錐形束CT（cone beam CT，CBCT）等技術提高靶區的定位精準度。（2）缺乏更好識别是否存在胸膜粘連及更加簡單有效處理胸膜粘連的方法，這都是呼吸介入成功處理肺大疱和減少不良事件的重要因素。（3）目前報道的成功治療的案例多為個案病例或回顧性研究，且未進行亞組分析，缺少多中心、大規模、前瞻性隊列研究，患者的合理選擇尤為重要，迫切需要制定統一呼吸介入治療的标準和流程。（4）術中植入所使用的各種材料大小、所需灌注的容積無法精準計算，且仍然存在組織相容性問題。未來，随着影像技術的發展，如通氣閃爍顯像或人工智能技術更好協助識别肺大疱的通氣支氣管及胸膜粘連；借助CBCT技術、各類導航技術、智能内鏡手術機器人等定位工具更加精準地幫助尋找通氣支氣管，以及生物醫學材料工程技術的進步和相關介入裝置的更新，介入呼吸病學技術可以更加安全有效地替代外科手術治療肺大疱。
參考文獻（略）