防走失，電梯直達安全島報人劉亞東A
撰文丨nagashi
編輯丨王多魚排版丨水成文
1906年，德國醫生阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）首次報告了一例具有進行性癡呆表現的患者，這位患者有時會把他當做陌生人，有時又會朝着他瘋狂尖叫，變得精神錯亂。這也就是後來以他的名字命名的阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）。
Alois Alzheimer在該患者去世後解剖了其大腦，發現整個大腦的神經元之間布滿了深色的斑塊，而在死亡的神經元中，又有像線團一樣纏結在一起的纖維。自此之後，斑塊與纏結這兩個病理特征成為診斷阿爾茨海默症的重要依據。而絕大多數緻力于預防、減緩及阻止阿爾茨海默病進展的藥物開發都集中在減少或消除這些斑塊和纏結。但如我們所見，這些藥物成功者寥寥。
實際上，Alois Alzheimer當初在患者大腦中除了觀察到斑塊與纏結之外，還注意到患者腦細胞（小膠質細胞）中有脂肪滴的堆積。然而，在此後的100多年裡，阿爾茨海默病患者小膠質細胞中脂肪滴堆積的病理标志在很大程度上被忽視了。
2024年3月13日，斯坦福大學醫學院 Tony Wyss-Coray 團隊在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia 的研究論文。
該研究表明，阿爾茨海默病的根本原因可能是腦細胞中的脂肪堆積。脂質加工運輸相關基因——APOE，尤其是APOE4，與阿爾茨海默病的小膠質細胞中脂滴異常積累密切相關，這一發現可能為阿爾茨海默病的預防和治療開辟了全新道路。
随着全球老齡化浪潮的加劇，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），即俗稱的老年癡呆症，其發病率逐年上升，患者常常表現為記憶和行為障礙而無法生活自理，對社會、醫療和家庭造成嚴重負擔。
值得注意的是，阿爾茨海默病的幾個遺傳危險因素與脂質代謝相關，其中許多脂質基因在患者的膠質細胞中高表達。然而，膠質細胞脂質代謝與阿爾茨海默病病理之間的聯系仍然知之甚少。
在這項發表于 Nature 的最新研究中，研究團隊将目光聚焦于APOE基因。此前的研究表明，APOE基因編碼參與将脂肪滴運送到腦細胞的蛋白質，其一共具有6種不同基因型，分别是，APOE4/E4、APOE4/E3、APOE4/E2、APOE3/E3、APOE3/E2、APOE2/E2，其中前兩種基因型與阿爾茨海默病高發病率相關。
脂質積累與阿爾茨海默病的病理變化有關
研究團隊探究了APOE變異是否會增加阿爾茨海默病的患病風險。為了找到答案，他們進行了一系列實驗：
在第一個實驗中，研究團隊收集了阿爾茨海默病患者腦組織樣本，這些人具有APOE4或APOE3的雙重拷貝。通過單細胞RNA測序（snRNA-seq）來鑒定患者腦細胞内的蛋白質差異表達，他們發現了一種名為ACSL1的脂滴相關酶，這種酶能促進脂肪滴進入腦細胞。ACSL1在APOE4基因攜帶者的腦細胞中高表達，并且ACSL1陽性的小膠質細胞在APOE4/4基因型阿爾茨海默病患者中最為豐富。
阿爾茨海默病小膠質細胞具有由ACSL1定義的脂質轉錄狀态
在另一項實驗，研究團隊在多能幹細胞（hiPSC）來源的小膠質細胞（iMG）中誘導β-澱粉樣蛋白（Aβ）的積累。他們發現，Aβ以APOE依賴的方式誘導ACSL1表達、甘油三酯合成和脂滴積累。
在Aβ刺激後，iMG增加ACSL1表達、甘油三酯合成和脂滴積累
簡單來說，在攜帶APOE4或APOE3變體的人中，Aβ會使其腦細胞積累更多的脂肪。與之相印證，富含脂滴的小膠質細胞條件培養基同樣以APOE依賴的方式導緻Tau蛋白磷酸化和神經毒性。這些研究結果表明，在APOE4/APOE3攜帶者的大腦中，β-澱粉樣蛋白的積累會促進脂肪進入腦細胞，進而加劇阿爾茨海默病的發生發展。
研究模式圖
總的來說，這項發表于 Nature 的研究發現， APOE4基因型促進小膠質細胞向進化保守、适應不良和破壞性的脂滴積累的小膠質細胞（LDAM）狀态過渡，以響應包括β-澱粉樣蛋白（Aβ）在内的先天免疫觸發因素，進一步誘導Tau蛋白磷酸化和神經毒性，加劇阿爾茨海默病的發生發展。這些發現有望為阿爾茨海默病的預防和治療開辟新道路。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7本文經授權轉載自微信公衆号：生物世界（ID: ibioworld），作者生物世界