編輯推薦：心髒基本上沒有原發癌症，可能跟心肌細胞成熟後就到達不再分裂的終末狀态有關。但這也使得心髒病發作後的心髒不具有自我修複的能力。杜克大學的研究人員從一個吓人的角度——癌症——入手，利用黑色素瘤一種突變推動心肌在心髒組織的實驗室模型中繁殖。
一顆破碎的心會随着時間而愈合。然而，心髒病發作後的心髒組織卻不是這樣。雖然皮膚和身體的許多其他組織在受傷後保留了自我修複的能力，但心髒卻缺乏這種能力。心髒細胞在胚胎和胎兒發育過程中迅速分裂，形成心髒組織和心肌。然而，當心髒細胞在成年期成熟時，它們會達到一種不能再分裂的終末狀态，這或許也是心髒基本上沒有原發癌症的潛在原因。
心髒病發作後修複心肌是心髒研究的前沿。心肌梗死導緻心肌細胞的永久性損失和心功能下降。替代丢失的心髒組織和改善心髒功能的潛在政策包括細胞療法來植入從多能幹細胞(PSCs)分化的功能性心肌細胞，或基因療法來驅動内源性心肌細胞增殖。了解可以刺激心肌細胞增殖的信号通路對于這兩種治療政策至關重要，因為心髒結構和功能的恢複，預計與外源性移植或内源性增殖的心肌細胞的數量成正比。
研究人員一直在研究促使心肌細胞再生的方法。杜克大學的生物醫學研究人員從一個意想不到的地方——癌症——着手開發了一種新的政策。近日發表在《科學進展》雜志上的一篇文章中，杜克大學的研究人員利用了在黑色素瘤中發現的一種強大的突變，這種突變可以推動心肌在心髒組織的實驗室模型中繁殖。
“成熟的心肌細胞通常不會分裂，是以我們認為我們需要一個特别強大的基因突變來說服它們繁殖，”杜克大學生物醫學工程教授Nenad Bursac博士說：“MAPK是一種衆所周知的途徑，當它發生突變時，可以非常積極地誘導癌症的增殖，這就是我們選擇研究它的原因。”
在這項研究中，Bursac和博士生Nicholas Strash研究了在3D水凝膠環境中生長的新生大鼠心室肌細胞體外三維(3D)工程心髒組織(ECT)模型。經過實驗室十多年的開發，三維工程心髒組織(ECT)模型為心肌細胞生長和成熟為成人樣心肌組織提供線索。為了讓心肌細胞再次分裂和生長，研究人員用一種攜帶突變BRAF基因的慢病毒感染心肌細胞。病毒将突變基因插入細胞，使其成為細胞DNA的一部分。研究人員随後用藥物誘導激活突變的BRAF基因。B-raf原癌基因(BRAF)是多種癌症類型中經常發生突變的蛋白，在MAPK通路中負責調節MAPK激酶，進而激活ERK。BRAF最常見的激活體細胞突變是BRAF- v600e (caBRAF)突變，已知該突變可逃避負回報抑制，是以具有高度緻瘤性。一旦被激活，突變基因會導緻心肌細胞進入DNA合成周期。
激活的BRAF-V600E(caBRAF) 在新生大鼠心室肌細胞中持續驅動 ERK 活性，相應的研究人員觀察到與持續的 CM 細胞周期活性、糖酵解代謝的轉變、肌節惡化、收縮缺陷、組織僵硬、細胞解偶聯和傳導減慢相關的廣泛轉錄組變化。相比之下對照組織經曆了逐漸的功能成熟，并随着培養時間的推移退出細胞周期。這似乎意味着，心肌細胞成熟和退出細胞周期使之能保持功能，而突變誘導心肌細胞恢複增殖（未成熟表型）同時也導緻其功能退化/缺陷和形态改變。通過使用誘導表達系統，進一步證明caBRAF表達的持續時間是所觀察到的增殖和功能變化的嚴重性和可逆性的決定因素。有針對性地增加新生兒心肌細胞中的 ERK 活性可以誘導細胞生長、未成熟細胞表型，為ERK信号在心髒發育和再生中的作用提供了機制見解。
Strash說：“一旦細胞開始進入增殖階段，它們也開始分解允許它們在心髒收縮和泵血的機制。”“它導緻整個組織失去了大約70%的收縮強度，這是相當戲劇性的。其中一個原因是組織中的幾乎所有細胞都被病毒感染了。”
這說明基因激活的劑量和持續時間需要精确控制，是以在用于人類患者之前還有很多工作要做。研究人員必須采用一種不同的傳遞系統，以一種臨床醫生可以完全控制的方式将基因傳遞到正确的細胞中。另一個障礙是确定如何在不導緻組織失去力量的情況下快速啟動心髒組織再生。 他們認為可能存在一個視窗期——在複制開始後，突變基因的活性可以被停止，但在心髒的大部分收縮機制受到影響之前。或者可能有機會實施第二種治療方法，促使細胞在增殖後重建被破壞的泵送機制。
展望未來，研究人員計劃研究這種政策如何在活體動物的心髒中發揮作用，并将其與實驗室測試結果進行比較。與活體動物一起工作也将更好地了解突變的BRAF基因激活了哪些其他基因和過程。“心髒基本上沒有原發癌症，這幾乎是獨一無二的，” Bursac博士強調：“在心髒中引入這種癌症突變顯然是一種工程結果，不會自然發生。在實驗室培養的組織中研究它是了解整個信号通路在心髒中的作用的重要一步，它的好處可能超出再生療法。”
來源：Science Advance
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