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奇點糕第一次聽說腎結石，還是上高中的時候，我們那個慈祥唠叨堪比唐僧在世的班主任突然失蹤了幾天，同學們神神秘秘地說，老班是腎結石住院了。
太合理了，就我們那個早6晚10的作息、班主任的工作強度，一天下來喝不上幾口水，腎結石就很合理。
現在去搜尋腎結石了怎麼辦，不管是哪種類型的腎結石，除了吃藥手術，總歸會有人勸你多喝水。的确，尿液沖刷是帶走尿路結晶顆粒的主要手段，不過近期，浙大的科學家們發現，其實尿路中還有一群兢兢業業的“質檢員”時刻監測尿路安全，危急時刻甚至以身殉職，把顆粒物帶走，維護尿路通暢。
這些質檢員就是巨噬細胞。
近期，浙江大學沈嘯/史鵬課題組在《免疫》雜志發表論文，研究者們發現了尿液顆粒物清除的新機制。原來，圍繞腎髓質小管的巨噬細胞能夠自發形成突起，穿透上皮細胞對尿液内容物進行“取樣”，甚至自身遷移至管腔、攜帶顆粒物随尿液排出體外。這是人類首次意識到，尿液沖刷并不是尿路清除顆粒物的唯一機制。
論文題圖
腎髒是人體關鍵的“過濾器”，負責篩選排出代謝廢物。從循環生成的原尿，會在腎小管經過一輪過濾，尚且能用的營養物質和約99%的水分被回收，留下的終尿高度濃縮，其中過飽和的物質自然會形成結晶。除此之外，凋亡的小管上皮細胞也會進入尿液，不同的生病理情況也會加速沉積，是以尿液中有各種顆粒物其實并不奇怪。
事實上，在一項研究中，約1/4健康人的尿液樣本中都存在結晶尿的現象。腎髒内每天可形成多達數百萬的微小顆粒，不過它們大多數會随着尿液安全地排出體外。
尿液沖刷會是唯一的機制嗎？研究者們不這麼覺得。
他們在實驗中發現，腎髓質其實密布着豐富的巨噬細胞，且84.1%±5%在空間上和腎小管上皮實體接觸，這些巨噬細胞的形态也很奇怪，比一般的巨噬細胞“觸手”更長更密，乍一眼看去都會誤認為是樹突狀細胞。
特殊之處這麼多，不可能是普通巨噬細胞吧。
腎小管周圍巨噬細胞（綠）僞足更多更長
經過電鏡觀察和3D模組化，我們可以清楚觀察到，這些巨噬細胞還真是對腎小管有着特殊的愛意，巨噬細胞形成的突起緊緊纏繞着小管，甚至有一部分都嵌入了上皮中。
巨噬細胞形成的突起嵌入上皮
再仔細一看嵌入的部分，更不得了。
一般來說，免疫細胞移動都是從細胞間隙擠擠而過，原本研究者們也以為，巨噬細胞是從上皮細胞間的空隙伸出小手試探，可是實際上它們竟然直接穿透了上皮細胞的胞體。
嘶，替上皮細胞感到疼痛。
巨噬細胞突起穿透了上皮細胞胞體
研究者連續觀測了巨噬細胞們2.5小時的動向，發現大多數圍繞腎小管巨噬細胞的細胞體還是很穩定地窩在上皮層中，但它們突起的僞足可真是反複試探反複伸手，大約每小時要這麼伸縮5次。
研究者們怎麼看怎麼覺得，這行為，真就是在對小管内容物做采樣啊。
看巨噬細胞反複試探
為了搞清楚巨噬細胞師傅到底在做什麼工作，研究者們向小鼠腎盂注射中注射了直徑2μm的熒光惰性乳膠珠。
注射2小時後，這些珠狀物進入了髓質集合管，此時已有52.4%±7.7%的乳膠珠被巨噬細胞突起采樣到。
注射12小時後，更是已經有一部分乳膠珠被轉運到巨噬細胞的細胞體中了。
當研究者提前耗盡腎巨噬細胞，腎内乳膠珠潴留的情況顯著增加。看來巨噬細胞還真是尿路質檢員，尿液沖刷本身是不足以清除掉顆粒物的。
巨噬細胞會提取尿液中的乳膠珠并隔離在自己體内
研究者還發現，在少數情況下，巨噬細胞也不再穩坐中軍，而是親自出征向髓質集合管中遷移，牢牢抱着捕捉到的顆粒物進入尿液，最終親自押送它們排出體外。
同歸于盡啊，淚目了。
巨噬細胞向髓質集合管遷移
進入集合管的巨噬細胞去極化，恢複了圓滾滾的樣子
研究者清除了小鼠的腎巨噬細胞，并給它們補充草酸鈉，發現這會大大加速腎結石的形成。沒了巨噬細胞質檢員的辛勤勞作，小鼠腎受累面積擴大5.8倍，且表現出了明顯的局部發炎和中性粒細胞浸潤。
缺少腎巨噬細胞（TAM+DT）會加速腎結石形成
最後，研究者們找到了巨噬細胞和腎小管上皮細胞互相作用的關鍵機制，整合素β1。這或許能夠成為未來治療腎結石的藥物靶點。
這項研究首次證明尿液沖刷不是尿路顆粒物清除的唯一機制，對巨噬細胞作用機制的探索也為未來的腎結石治療提供了全新思路。
參考資料：
[1]https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00534-4
本文作者丨代絲雨