惡性良性腫瘤檢測與早篩迎來“至暗時刻”

界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

經曆了三年的反複“拉扯”後，日前，全球DNA測序龍頭Illumina（因美納）正式宣布剝離癌症早篩公司Grail，除了監管反對前者收購後者外，Grail也的确是不折不扣的噬金獸。僅在2021年，因美納就計提了Grail高達39.1億美元的商譽減值。

三年前，因美納收購惡性良性腫瘤早篩明星公司Grail，但随後，這筆收購在監管、資本市場與行業都引發了連續地震。因美納自己也深陷Grail泥潭，在業績、股價與管理層上多出現劇烈動蕩。

處于窘境的不隻是Grail，國内一衆惡性良性腫瘤早篩公司的境遇也如出一轍。

“Q3财報無疑是至暗時刻。”今年三季報釋出後，國内惡性良性腫瘤早篩公司燃石醫學聯合創始人吳志剛在朋友圈這樣寫道。第三季度，公司歸母淨利潤虧損1.75億元，同比縮窄5650.2萬元，但營收同比下降17.5%，僅為1.28億元。

拉長時間來看，此時距離燃石醫學開啟本增效降計劃已經一年有餘，距其上市成為中國惡性良性腫瘤NGS第一股過去了三年多的時間。而同行泛生子則在今年10月宣布正式簽署私有化合并協定，計劃于2024年第一季度内退市。

而還在幾年前，前述公司無不在資本市場上紅極一時。他們共同采用的NGS（Next-generation sequencing，第二代測序）技術被認為頗具前景，在惡性良性腫瘤早篩、伴随診斷、複發監測、藥企研發等方向有着巨大需求。

不過，這一創新技術切入惡性良性腫瘤領域才十餘年。這不足以讓行業摸索出一套成熟的商業模式，卻足以讓投資人的眼光從市占率、銷售額轉向盈利能力，最終失去耐心，轉身離場。如今，前後腳登陸納斯達克的燃石、泛生子股價低迷，長期趴在發行價的十分之一水準。後來者世和基因、臻和科技還分别等在上交所和港交所的門外。

但短時間内，惡性良性腫瘤早篩公司無法自我造血，更無法停下燒錢研發、營銷的腳步，于是控費、裁員成為業内的高頻詞。今年8月前後，醫療反腐也給行業敲了一記警鐘。

當每一個壞消息降臨時，業内都希望這是觸底反彈的拐點。吳志剛的下一句寫道，“但隻要堅定地相信趨勢、擁抱陽光，這也可以是黎明前的黑暗。”沒有人知道何時會天亮，但業内的共識是，惡性良性腫瘤早篩的玩法需要改變。

“噬金獸”癌症早篩

NGS也被稱為高通量測序，是一種DNA測序技術。其最大的特點是測序通量大，可以得到海量資料，也可以檢測未知序列，因而适用于基因相關的複雜疾病。

2014年，Illumina推出HiSeq X Ten測序平台，将人類全基因組測序成本降低至1000美元。這讓NGS能走出實驗室，進行商業應用。同年，燃石醫學成立。創始人漢雨生有着醫學和投資人的雙重背景，創立燃石醫學前，他還在北極光創投投過華大基因。聯合創始人揣少坤則深耕于生物統計學、生物資訊學和醫學轉化領域。同期成立的泛生子創始團隊同樣是“資本+技術”的組合，創始人王思振金融背景出身，聯手的則是杜克大學病理學終身正教授閻海。

大家都将目光聚焦在人類古老的敵人——癌症身上。彼時，靶向藥的出現讓用藥前的基因檢測成為剛需。此後，以PD-1為代表的免疫療法也離不開基因測序做個體化治療。相比之下，更大的市場還在于更複雜、但面向更大人群的癌症早篩，即通過一系列檢查手段，及時發現潛在的惡性惡性良性腫瘤，以便早期治療和控制疾病。這實際上也是全球公認癌症防治的關鍵一環。

這一時期，國内的鹍遠基因、吉因加等公司也紛紛入局。到2016年，Illumina向産業下遊延伸，投資孵化Grail的動作更提振了行業信心。這期間，資本的熱情一直高漲到2020年。當年，國内16家有明确早篩業務的企業共完成63億元融資。即使尚未盈利，6月上市的燃石醫學首日股價也收漲近50%。而此時，成立後就獨立出來的Grail已融資近20億美元。9月，Illumina又以80億美元總價收購回Grail，後者已被看作是Illumina的下一個業績增長點。惡性良性腫瘤早篩看起來正一步步走向研報中的“千億級市場”。

但紙面故事走進現實并不容易。

閱爾基因創始人柴映爽向界面新聞分析，一方面，作為醫療器械或醫療服務，使用早篩産品離不開醫生的參與。但醫生使用或向患者推薦一款産品，首先會考慮産品的合規性，比如有沒有藥監局的注冊證，接下來會看有沒有普遍認可的臨床證據，例如臨床指南推薦。

而前述這些都離不開巨大的研發投入。目前，國内還未有基于NGS技術的早篩産品獲證，且需要去做大規模前瞻性隊列研究。國元證券的研報顯示，這類研究耗時長、受試群體規模大，且至少需要3年的随訪，資金投入更是達到億元以上。

以燃石醫學為例，其2020年5月啟動前瞻性研究PREDICT，覆寫9種常見癌症，入組受試者達到1.4萬人，預計2023年完成。2021年，漢雨生在接受《華夏時報》采訪時表示，對于多癌種早篩，從最開始研發到最後拿證，整個過程可能要曆時10年，砸進去20多個億，才有可能出來一個帶證（即獲得監管準許上市）的産品。

這當中也不乏檢測性能、成本等技術方面的挑戰。實際上，到2021年，市面上已經出現不少針對肝癌、結直腸癌的早篩産品。即使如此，王思振接受财新網專訪時也表示，行業當下的挑戰不是同類競争、差異化發展，而是誰能研發出篩查結果精準的産品，并通過标準化進一步降低成本。

燒錢的地方不光來自開發端。實際上，早篩雖然針對的是健康人群，但也有所限制，如伴有高危因素的群體，即有相關癌症家族史、長期有不良生活習慣的人群等。這意味着，早篩公司需要有合适的管道高效找到這類人，并進行市場教育。但由于對方是相對“健康”的人群，是以支付意願不強，如何找到穩定的支付方，目前尚無答案。

此外，柴映爽提到，有些産品實際上獲得的是伴随診斷、輔助診斷等用途的注冊證，但也被用于早期篩查，對部分患者而言難以區分當中的差别。這也在一定程度上擠壓了真正的早篩産品的生存空間。

基因檢測，艱難的造血

但其實，在研發和市場教育上，惡性良性腫瘤早篩的巨大開銷并不難預見。是以惡性良性腫瘤NGS公司通常也會布局其他造血業務，以“負重前行”。這對Grail來說是母公司Illumina，對一衆國内公司來說則是伴随診斷、指導用藥等業務。顯而易見的是，相比于早篩，這些業務針對的是癌症患者，目标群體更小，但也更明确、需求更迫切。

而現實是，無論是“金主爸爸”Illumina，還是投資回報相對更快的基因檢測，都更像是泥菩薩過河自身難保。對Illumina來說，2021年Grail的商譽減值直接讓自己巨虧44.04億美元。而在伴随診斷、指導用藥上，早篩面臨的問題隻是降低了一些難度，但一個都沒有消失。

今年8月的醫療反腐中，無證、外送這些平時走在鋼絲線上的合規問題最受業内關注。

通常，各種基因檢測業務的管道可以歸為“院外”和“院内”兩種。這并非是以實體空間區分，更強調的是檢測業務在多大程度上在醫院的管理之内。

“院外”的代表是“走廊模式”。其通常由醫生提出“可以做個基因檢測”，由檢測公司的銷售人員将患者樣本帶回第三方醫學檢驗實驗室，後者出具檢測報告。檢測費用不是在醫院的繳費視窗交給醫院，而是直接打給銷售人員提供的賬戶。醫院的走廊、樓梯間，銷售人員手中的POS機、二維碼構成了“消費”的場景。

基因檢測從業者元貞告訴界面新聞，第三方醫學檢驗實驗室也需要取得相應資質。不過，缺乏強有力的監管下，這其中也出現過極個别無可辯駁的錯誤。

例如，有患者的樣本實際上沒有經過檢測，卻拿到了沒有基因突變的報告，最終耽誤了治療時機。也有人員手動修改檢測結果，使後續使用的靶向藥可以獲得醫保報帳。而在一些情況下，是否需要做檢測、檢測結果有多大臨床意義等争議也或多或少地出現在業務的推廣過程中。

除了檢測準确性、解釋性的風險，這一模式本身也不是長久之策。柴映爽向界面新聞分析，這會帶來兩方面的問題，一是銷售團隊的成本收益率低，二是不符合醫療臨床主流習慣。

一方面，檢測公司提供的是測序和分析服務，由于在院外進行，臨床客戶沒有參與操作，對各家之間的差異難以體會。柴映爽提到，“基本上每家都号稱自己有差別，但在臨床醫生看來卻都是這麼回事，除了基因數量以外沒差別。”

這就導緻各家公司的商業壁壘不高，非常依賴銷售人員。檢測公司的代表每天得在科室門口等待機會，比藥代拜訪醫生還要頻繁。拿到樣本後，代表還要找低溫箱、找物流，這些都是不能忽略的時間和流程成本。

另一方面，包括基因、影像學檢測等諸多檢測結果需要在診療過程中随時确認、分析，供醫生參考作出決策，此時“外送”就有着天然的劣勢。另外，當下中低通量的測序儀試劑成本依然偏高，是以檢測公司外送測序基本是在超高通量測序裝置上運作。但後者的開機成本高，往往需要湊滿許多樣本再一起上機檢測，以攤薄成本，因而增加了醫患的等待時間。

但多位受訪者表示，當下，“走廊模式”依舊是業内的主流。這是因為兩三年前，行業的打法還更像網際網路公司，不追求立刻盈利，而更看重銷售額、市場佔有率。元貞進一步解釋，“走廊模式”的吸引力在于可以更快、更多地回款，滿足公司活下去，甚至跑馬圈地的欲望。

他舉例，試劑不像藥品一樣零加成。比如患者向醫院支付産品的價格是100%，那NGS公司入醫院的價格隻能是50%-80%，即打5折到8折，有的甚至要打3折進院。這意味着公司拿到的錢隻有30%到80%。

另外，醫院回款速度慢，企業往往很久才能回籠資金。而通過“走廊模式”，公司能立刻收到100%回款。如果不開發票，企業的利潤空間更可觀，要比入院模式多得多。但是，這些多的錢不是投入研發築起壁壘，而是有一部分回到了醫生的口袋，以在未來更有機會獲得“訂單”。

彼時，在資本加持和同行競争的壓力下，不少檢測公司主動或被動地緊追銷售收入和現金流，尚可狂奔。而一旦資本離場，再加上監管政策收緊，這類“走廊模式”公司的生存空間就瞬間逼仄起來。

新模式、新挑戰

更重要的是，對于那些不隻在風口撈一筆就走，想發展得更長遠的公司而言，合規也是上市融資不能跨過紅線。與“走廊模式”相對，這些公司大多布局了中心實驗室、與醫院共建實驗室、IVD（體外診斷産品）等商業管道。

前者同樣是院外模式，包括LDT（Laboratory developed test，即實驗室自行研發、驗證、使用的檢測方法）方式。但其是由醫院和檢測公司簽訂合同，患者向醫院繳費。當醫院沒有相應技術，或自身檢測量不足以攤平成本時，會采取這種方式。後兩者則屬于院内管道，其中IVD屬于醫療器械，需要通過藥監局注冊審批，不存在合規風險。

雖然“走廊模式”頗為普遍，但時至今日，發展院内管道越來越成為共識。以頭部企業為例，燃石醫學今年9月接受界面新聞采訪時表示，公司認為院内是長期主流模式，雖然毛利率略低于中心實驗室模式，但因為銷售效率更高，盈利水準高于院外模式。

泛生子同月進行的惡性良性腫瘤診斷事業群裁員同樣可以印證。其調整人員以銷售部門，尤其是LDT直銷為主。其中LDT直銷涉及12個城市，幾乎是公司所在城市數量的一半，院内管道僅涉及新疆一地。

但其實，做這一選擇并不容易。多位在NGS領域浸潤多年的受訪者提到，前期NGS公司或多或少都有不合規的地方，也沒有多少“規”可以明确地“合”。當下惡性良性腫瘤NGS的野蠻生長也不令人感到陌生。走廊收費、同行内卷，同樣是NIPT（無創DNA産前檢測）領域2014年之前的情境。元貞提到，最早的NIPT公司不通過走廊模式也完成不了積累，不會走向合規。而如今，NGS技術已經是NIPT的金标準。

對比商業模式已經走通的NIPT，當下惡性良性腫瘤NGS要燒錢應對的不光是激烈的市場競争，還有自身技術和臨床的比對程度，即需要更多的研發投入和基于此的業内共識、官方認定。

元貞向界面新聞分析，從技術上說，現在業内公認一般NIPT隻用NGS來做，其他技術都不是主流。在檢測對象上，明确檢測的就是13号、18号和21号三個染色體，以準确篩查出胎兒有唐氏綜合症的風險。在注冊上，2014年往後，NIPT醫院試點、數家公司先後拿到IVD三類證，走通了注冊流程，都讓行業有“規”可“合”。

這就好比，兩地之間距離不短，走路、騎車都太遠太累，其中正好有一條直達的快速路，開車就成了沒有争議的決定，按這一路線安全抵達也就被各方認為是“标準答案”。但惡性良性腫瘤領域面對的“路況”則複雜得多。有些時候，在小巷子裡騎車、走路反而更友善。即使的确得開車，走高架還是走隧道、開小型車還是得上越野也難有定論。

這反映在一些适應證和靶向藥的基因檢測上，有時PCR（聚合酶鍊式反應）技術已經足夠成熟、隻測幾個基因已經夠用。例如艾德生物就是基于PCR技術的惡性良性腫瘤伴随診斷龍頭公司，年營收規模近10億元。而即使需要做NGS檢測，光知道基因序列、突變情況本身還不夠，重要的是這些資訊能在多大程度上指導臨床用藥。

元貞介紹，當下的實際情況是，市場上有公司提供300基因的檢測套餐，就有後來者提供400基因，“然後我600、他800，你1000。但很多東西對患者沒有用。”以肺癌舉例，他認為合理的檢測套餐數量約不超過11個，遠少于市場上幾百個的現狀。

除了“噱頭”之外，出現這種情況的一個原因是技術疊代和臨床認知、監管規則之間的速度差。

有業内人士告訴界面新聞，在惡性良性腫瘤領域，科研端發現對用藥而言“可能有篩選作用”的基因的速度是按月計算，遠遠快過IVD模式2年上下的報證周期。但多位受訪者表示，臨床醫生更接受的是高品質的臨床研究證據，監管方的訴求則是準許确定性更高的産品，避免作用不确定的因素。

例如，在一個檢測中，醫生基于循證醫學證據認為需要用到10個基因，但企業在研發端還發現了5個“可能有用”，但證據較弱一些的相關基因。從産品布局的角度看，企業就可能按15個基因報證，或者12、13個，為未來産品留下更多餘地。

以靶向藥用藥為例，藥企基于自己的biomark（生物标志物）篩選出合适的患者，做出陽性結果，證明藥物有效。檢測企業則會自己開發出一個體系，通過更多基因、更多測序資訊得出“更靈敏”的篩查結果。但在用藥上，即使的确更靈敏，更精準地篩出了患者，這部分“超敏”的患者并沒有經過藥物臨床試驗，證明該藥在他們身上的有效性。這就給檢測企業申報帶來了難度，更遑論通過IVD模式入院、商業化。

這一點上，檢測公司、臨床醫生和監管方三者之間無疑需要更多時間去積累證據、互動溝通。

不過眼下，癌症早篩落地尚遠、基因檢測轉向合規，惡性良性腫瘤NGS公司更需要穩定的現金流存糧過冬。于是各家都将目光轉向藥企，在藥企合作研發業務上發力。

在惡性良性腫瘤NGS公司從事轉化醫學工作的熊琪向界面新聞分析，相較于癌症患者個體，有靶向藥研發需求的藥企起碼是一個穩定的大支付方，臨床試驗也意味着不小的檢測需求量和更高的檢測産品銷售效率。

但繞不開的是，更精準的檢測篩選可能意味着更小的用藥群體。換而言之，藥企和檢測公司之間也需要找到一個契合點。

（元貞、熊琪為化名）