Treg細胞通過與單核吞噬細胞、粒細胞、樹突狀細胞和先天淋巴細胞的互相作用，直接調節先天免疫系統的活性，影響自身或非自身免疫發炎。主要在細胞存活，增殖，細胞因子産生，吞噬作用，細胞毒性和其他效應功能的修飾等方面産生影響。
與單核-巨噬細胞的互相作用
Front. Immunol.
1.Treg可促進單核細胞向CD206+ M2樣巨噬細胞表型分化，進而直接調節單核巨噬細胞的發炎過程中具有潛在的作用。其特征是
- 吞噬活性和相關标記蛋白(CD206、CD163和血紅素加氧酶-1)的表達提高；
- 抗原提呈能力(CD40、CD80/86和II類MHC表達)降低；
- 增加IL-10等抗炎細胞因子的分泌，減少TNF、IL-6、一氧化氮(NO)和反應性氧化物種(ROS)等促炎分子的産生。
Treg對單核巨噬細胞分化的影響既與細胞接觸有關，也與細胞因子有關。
- 涉及IL-10、IL-13、TGF-β、IL-4、精氨酸酶和可溶性纖維蛋白原樣蛋白2等；
- 轉錄因子Krüppel-like factor10(KLF10)和哺乳動物靶标雷帕黴素複合體1(MTORC1)介導的信号通路也是Treg抑制巨噬細胞介導的發炎所必需的。
不過由于巨噬細胞在發炎性疾病中的作用并不是按照M1/M2表型嚴格區分的，是以Treg誘導巨噬細胞M2樣極化也有可能加重疾病的纖維化表現。
（2）Treg也表達多種程式性細胞死亡的媒體，并可能通過誘導單核吞噬細胞的凋亡來抑制發炎。
與Treg通過TRAIL/TRAILR和Galectin信号通路來殺傷CD4+ T細胞不同，目前對Treg殺傷單核巨噬細胞的途徑的假設包括：和效應T細胞一樣通過Fas/FasL的互相作用，在内毒素激活的單核吞噬細胞中誘導細胞凋亡标志CD14的下調。
（3）Treg調節組織駐留性巨噬細胞的吞噬/分解能力。
主要通過Treg分泌IL-10和巨噬細胞分泌IL-13來介導這種能力。
例如，在動脈粥樣硬化中，巨噬細胞的吞噬作用有助于動脈壁斑塊的分解。Treg以IL-10依賴的方式調節駐留巨噬細胞(小膠質細胞)的表型(上調CD163，下調RTIB)和細胞因子産生(下調TNF，IL-1β和IL-6)，以維持中樞神經系統的免疫穩态。
與粒細胞的互相作用
Front. Immunol.
中性粒細胞
Treg可以通過影響中性粒細胞來介導抗炎和促耐受作用。
内毒素或CD3/CD28配體可激活Treg促進中性粒細胞的凋亡，還通過不同的媒體誘導了一系列免疫抑制途徑的表達。
CD4+ CD25+ Treg已被證明在體外通過分泌CXCL8來招募中性粒細胞。與激活的Treg共培養的人中性粒細胞分泌的IL-10、TGF-β1、IDO和HO-1等抗炎分子活性更高。IDO的上調依賴于Treg上的CTLA-4表達。
敗血症小鼠模型中，CD4+ CD25hi CD127low Tregs過繼轉移則可依賴ICAM-1和CD11b以消除中性粒細胞的過分活化，增加了中性粒細胞凋亡，并降低LPS攻擊後p110δD910A小鼠的死亡率。
反過來，在不同的動物模型環境中，中性粒細胞外陷阱(NET)已被證明能促進原始的CD4+T細胞分化為Treg進行抑制。
皮膚中，整合素aVβ8+ Treg以細胞接觸依賴的方式使用潛在激活的TGF-β，誘導角質形成細胞表達CXCL5，招募中性粒細胞，進而導緻上皮再生被延遲。
肥大細胞
肥大細胞(MC)是一種組織駐留粒細胞，一般在感染和過敏反應中發揮促炎作用。Treg細胞通過多重機制調節MC的活化和遷移。
Treg和MC基于OX40/OX40L配對進行細胞間接觸，導緻Fyn/Gab2/PI3K途徑下調，抑制MC脫顆粒，進而阻止過敏性發炎。
Treg來源的TGF-β1可通過與IL-4互相下調其受體來調節MC的激活。
Treg來源的IL-9則促進MC遷移到同種異體皮膚以促進免疫耐受。然而，在不同小鼠模型中，Treg反而抑制IL-9的産生，導緻IL-9依賴的MC脫顆粒增強，進而加重感染發炎表現。
MC對Treg細胞的反向作用和中性粒細胞類似。其分泌的IL-2和TGF-β能夠影響Treg/Teff比率。MC衍生的組胺則可通過體外通過H1受體發出信号，抑制了Treg對效應T細胞的抑制。在IL-33或IL-6的刺激下，MC還能通過OX40/OX40L介導的細胞接觸，将Treg驅動為Th17樣表型。
與樹突狀細胞的互相作用
Front. Immunol.
Treg/DC串擾是Treg維持對自身和非威脅性外來抗原免疫耐受的重要途徑。
Treg高水準表達CTLA-4，能與CD28競争其與CD80/CD86的結合，進而限制DC刺激的Teff反應。
Treg還可以通過CTLA-4直接通過反式内吞或trogocytosis作用實體下調DC 的 CD80/CD86表達。
在發炎環境中，胸腺來源的Treg也被證明可以誘導DC表面CD70的内吞作用，進而抑制CD70/CD27通路，進而限制後續的Th1反應。
Treg分泌的IL-10和TGF-β同樣抑制DC表面HLADR、CD80/CD86和CD40等蛋白的表達，還抑制TNF和IL-12等促炎細胞因子的産生。
小鼠模型中，胸腺Treg分泌的IL-35還可誘導耐受性DC，增加CD11b和IL-10的表達，同時減少MHC-II表達。
CD4+ Foxp3+ Treg還能通過其分泌的細胞外囊泡誘導LPS激活的DC增加分泌的IL-10水準，降低IL-6的産生，其産生的細胞因子又反過來影響EV介導的miR-150-5p和miR-142-3p的運輸。
其他表型的Treg也可對DC産生影響，例如：
Foxp3 表達缺陷但PD-L1表達較高的FoxA1+ Treg可減少LPS激活的HLA-DR+ 抗原呈遞細胞産生IL-12和IL-17。
體外生成抗原特異性Foxp3- CTLA-4+ PD-1+ ICOS+ Tr1則可以将DC調節為高表達ILT3、ILT-4和HLA-G的耐受表型，還可以通過CD2/CD58和CD226/CD155細胞接觸釋放顆粒酶B和穿孔素，進而誘導骨髓細胞來源的抗原呈遞細胞死亡。
與先天免疫淋巴細胞的互相作用
Front. Immunol.
NK細胞
Treg通過膜結合TGF-β降低細胞殺傷活性和增殖，通過OX40/OX40L通路下調激活受體NKG2D和NKp44，上調抑制受體CD158a，CD158b和NKG2a，以及抑制IL-12和IFN-γ的分泌。
肝内Treg還以CTLA-4依賴性方式抑制NK細胞脫顆粒和NKG2D表達，有助于減少肝纖維化。
Treg還能通過分泌IL-37影響其受體IL-1R8抑制NK細胞增殖、細胞毒性和産生IFN-γ，造成NK細胞TIM-3表達水準下調、PD-1表達水準上調。
不過在自身免疫性發炎中，NK細胞的作用是雙面的。NK細胞一方面可以通過直接細胞毒性和産生促炎細胞因子而發揮典型促炎作用，同時也可以通過消除自身反應性免疫細胞并産生IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎媒體來調節不良免疫反應。
NKT細胞CD4+ CD25+ Treg依賴于ICAM抗體介導的細胞間直接接觸來抑制Vα24+ NKT細胞增殖、靶向惡性良性腫瘤細胞毒性以及産生IFN-γ、IL-4、IL-10和IL-13等細胞因子的功能。
在過敏等環境中，活化NKT細胞會抑制Treg的反調節功能。NKT細胞還可以通過分泌IL-4促進Treg表達負性共刺激受體PD-1和産生IL-10，并且其還分泌IL-2維持Treg存活。
γδT細胞γδT細胞本身表達一系列的NK細胞表面受體，其效應功能包括溶解靶細胞、産生IFN-γ、TNF、IL-17A和IL-6等促炎細胞因子。
發炎中，Foxp3+ Treg則在TGF-β和IL-10依賴的條件下減少γδT細胞增殖，抑制γδT細胞産生IL-17A和IFN-γ，降低其對惡性良性腫瘤細胞的毒性。這些效應可以被IL-10或TGF-β1抗體消除。
小鼠模型中，CD69+ Treg通過CD39核酸外切酶活化來抑制γδT細胞的作用以保護心肌免受發炎，抑制IL-17A産生并減少向梗塞心肌的遷移。
在呼吸道急性發炎中，表達IL-33受體ST2的GATA3+ Treg的耗竭會導緻分泌IL17 的γδT細胞增加，并加劇過敏性肺部發炎。
與其他先天免疫效應細胞一樣，γδT細胞也可能與Treg進行功能競争。例如，在小鼠自身免疫性腦脊髓炎期間，γδT細胞分泌的IL-23可減少Treg數量并抑制 CD4+ αβT 細胞。同樣，γδT細胞分泌IFN-γ可能會抑制CD4+ T細胞誘導Treg分化、擴增和抑制效應T細胞。
參考文獻：
1.Ou Q, Power R and Griffin MD (2023) Revisiting regulatory T cells as modulators of innate immune response and inflammatory diseases. Front. Immunol. 14:1287465. doi: 10.3389/fimmu.2023.1287465
2.Emeka B. Okeke,et al.Deficiency of Phosphatidylinositol 3-Kinase δ Signaling Leads to Diminished Numbers of Regulatory T Cells and Increased Neutrophil Activity Resulting in Mortality Due to Endotoxic Shock. J Immunol 1 August 2017; 199 (3): 1086–1095.
醫脈通是專業的線上醫生平台，“感覺世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平台的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列産品，全面滿足醫學工作者臨床決策、擷取新知及提升科研效率等方面的需求。