【綜述】慢性阻塞性肺疾病前期的研究進展

作者：吳繁 鄧志珊 田禾燊 李海青 周玉民

機關：呼吸疾病全國重點實驗室 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心 國家呼吸醫學中心 廣州呼吸健康研究院 廣州醫科大學附屬第一醫院 廣州國家實驗室；浙江省呼吸疾病診治及研究重點實驗室 浙江大學醫學院附屬二院呼吸與危重症醫學科

引用本文: 吳繁, 鄧志珊, 田禾燊, 等. 慢性阻塞性肺疾病前期的研究進展 [J] . 中華結核和呼吸雜志, 2023, 46(10) : 1028-1034. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230223-00085.

摘要

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）前期（pre-COPD）是指存在慢性呼吸道症狀、肺部結構改變和（或）病理生理學改變，但肺通氣功能尚未達到慢阻肺診斷标準（吸入支氣管舒張劑後FEV1/FVC<0.70），在後續随訪中更易進展為慢阻肺的人群。慢阻肺前期發生率高，存在較大的異質性和複雜性。是以，多元度精準辨析慢阻肺前期的發生發展，加強慢阻肺前期的防控與診治，可能有助于延緩甚至阻斷慢阻肺的發生發展，減輕慢阻肺相關的疾病負擔，具有重大的公共衛生意義。是以本文對慢阻肺前期的定義、相關隊列和臨床試驗等研究進展進行綜述，以提高對慢阻肺前期人群的認識，進一步提升慢阻肺的早期防控水準。

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）前期（pre-chronic obstructive pulmonary disease，pre-COPD）是指出現慢性呼吸道症狀、肺部結構改變和（或）病理生理學改變，但未達到慢阻肺診斷标準［吸入支氣管舒張劑後第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］，在後續随訪中更易進展為慢阻肺的人群［1, 2］。在既往的慢阻肺全球創議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）中被稱為0級，後參照高血壓前期和糖尿病前期的概念稱為慢阻肺前期［3］。雖然慢阻肺前期的危害是明确的，但尚缺乏确切的定義和标準，對慢阻肺前期患者進行幹預能否帶來短期和長期獲益也尚存争議。是以我們整理近年來慢阻肺前期的相關研究文獻，針對其研究進展撰寫綜述，以期為慢阻肺前期人群的診治和預防提供參考。

一、慢阻肺前期的定義的演變和由來

2001年GOLD首次釋出時将肺通氣功能未達慢阻肺診斷标準但出現慢性咳嗽咳痰的人群分類為GOLD 0級：At Risk［4］。然而，2002年發表的哥本哈根城市心髒研究發現，出現慢性咳嗽咳痰的肺通氣功能正常受試者相比于無症狀肺通氣功能正常受試者在15年随訪後并沒有更易進展為慢阻肺（OR：1.2；95%CI：0.9~1.6），且在進展為慢阻肺的受試者中91%為基線無症狀個體，僅9%為基線出現慢性咳嗽咳痰的個體［5］。基于該項研究證據，2006年GOLD更新時将GOLD 0級剔除出慢阻肺分類标準中［6］。2021年有學者參照高血壓前期和糖尿病前期概念将GOLD 0級進一步擴充，其定義為出現慢性呼吸道症狀，肺部結構改變，和（或）病理生理學改變、有更高的慢阻肺發生風險的肺通氣功能正常個體［1］。而後該名稱和定義被廣泛接受，也被納入GOLD 2022和GOLD 2023報告中［2，7, 8, 9, 10］。

二、慢阻肺前期的可能具體定義

1. 慢性呼吸道症狀和急性呼吸道事件：慢性支氣管炎是指每年出現咳嗽咳痰症狀3個月以上且持續時間達到2年或以上，為慢阻肺患者的常見症狀，同時部分肺通氣功能正常人群也會出現慢性支氣管發炎狀，既往流行病學調查發現40歲以上肺通氣功能正常人群中2.2%~17%出現慢性支氣管發炎狀［5，11, 12, 13, 14］，2002至2005年中國慢阻肺流行病學抽樣調查顯示，40歲以上人群中16.1%（男性20.0%，女性13.2%）出現慢性支氣管炎且肺通氣功能正常［14］。有多項大型隊列研究探讨肺通氣功能正常有慢性支氣管炎人群的長期預後，研究結論并不一緻，可能同納入不同種族、年齡、吸煙狀态的受試者有關［5，15, 16, 17, 18, 19, 20, 21］，本團隊彙總14篇相關研究開展的一項荟萃分析顯示，肺通氣功能正常有慢性支氣管炎人群更易進展為慢阻肺、有更高的全因死亡風險、更高的呼吸疾病死亡風險和更快的肺功能下降速率，進一步亞組分析顯示，在年齡小于50歲和吸過煙的個體中預後不良更加顯著［22］。提示肺通氣功能正常有慢性支氣管炎可作為慢阻肺前期的具體定義之一。呼吸困難也是慢阻肺患者的常見症狀，在肺通氣功能正常人群中也有部分個體會出現呼吸困難。由于呼吸困難影響因素衆多，包括心肺功能、神經肌肉功能、代謝因素等，目前較少流行病學研究探讨肺通氣功能正常出現呼吸困難人群的患病率情況，其相對肺通氣功能正常無呼吸困難人群有更高全因死亡風險較為明确［23, 24, 25］，但對于其是否更易進展為慢阻肺研究相對較少且研究結論不一［19, 20，26］，是否可作為慢阻肺前期具體定義之一仍有待探讨。慢阻肺患者出現呼吸困難和（或）咳嗽和咳痰增加為特征的事件稱之為慢阻肺急性加重［2］，肺通氣功能正常人群也會出現呼吸困難和（或）咳嗽和咳痰增加稱之為急性呼吸道事件［27, 28, 29, 30, 31］。肺通氣功能正常人群的急性呼吸道事件年發生率在0.13~0.27次·人-1·年-1左右［28, 29, 30］。COPDGene隊列研究顯示肺通氣功能正常受試者中出現急性呼吸道事件者相比于未出現急性呼吸道事件者肺功能下降速度更快且有更高的全因死亡風險［28，31］，尚無出現急性呼吸道事件的肺通氣功能正常人群的慢阻肺發生風險的研究，其是否可作為慢阻肺前期具體定義之一仍有待探讨。2. 胸部影像改變：人群中存在着相當比例的胸部影像出現肺氣腫的肺通氣功能正常個體［32, 33, 34］，由于不同的診斷标準和定量或視覺評估方式，其出現比例不盡相同，難以進行荟萃分析彙總結果。多項隊列研究顯示出現肺氣腫的肺通氣功能正常受試者與未出現肺氣腫者比較更易進展為慢阻肺［35, 36］、肺功能下降速率更快［37, 38, 39］和全因死亡風險更高［40］，但少數小樣本量隊列研究顯示肺通氣功能正常出現肺氣腫的受試者并沒有更易進展為慢阻肺［38］且肺功能下降速率并沒有更快［41, 42］。關于胸部CT顯示的氣體陷閉同慢阻肺發生和肺功能下降速率的研究較少但相對較為明确。SPIROMICS隊列研究顯示氣體陷閉名額RVCT/TLCCT高的受試者相比于RVCT/TLCCT低的受試者更易進展為慢阻肺且肺功能下降速率更快［43］。SPIROMICS隊列的另一項研究顯示氣體陷閉名額參數響應圖（PRMfSAD）越高則肺功能FEV1下降速率越快［41］。氣道壁增厚是慢阻肺的重要病理改變之一，部分肺通氣功能正常個體也出現氣道壁增厚。MESA隊列和NELSON隊列均證明肺通氣功能正常受試者出現氣道壁厚度名額Pi 10增高同随訪中慢阻肺的發生和肺功能快速下降相關［44, 45］。考慮到胸部CT名額如肺氣腫程度等存在顯著的種族特異性［46］，歐美人群的相關研究結論并不一定适用于中國人群，仍然有待進一步多國多中心标準化研究以明确胸部CT出現慢阻肺樣改變的肺通氣功能正常人群是否可作為慢阻肺前期的具體定義之一。3. 呼吸生理改變：組織病理學觀察到小氣道病變（小氣道狹窄或消失和小氣道發炎）是慢阻肺發生發展的核心環節［47, 48］，目前臨床上常用肺通氣功能來檢測小氣道病變程度。肺通氣功能診斷小氣道功能障礙的方法有多種多樣，尚無明确共識，導緻相關研究中小氣道功能障礙的定義也多種多樣。既往研究發現出現小氣道功能障礙的無氣流受限的受試者（MMEF<80%預計值、FEV1/Slow Vital Capacity<0.70、FEV3/FEV6<正常值下限）相較于無小氣道功能障礙者更易進展為慢阻肺［49, 50, 51, 52］，尚無目前臨床常用的MMEF、FEF50和FEF75三者中至少兩者<65%預計值的小氣道功能障礙診斷标準的預後研究［53］，仍有待進一步的探索。在40歲以上社群人群中存在4.7%~25.2%的個體肺功能FEV1/FVC≥0.70但FEV1<80%預計值，既往研究稱之為GOLD U級或者限制性通氣功能障礙，而今多改稱為保留比值受損肺功能（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）［54］。多項大樣本量隊列研究顯示PRISm相比于健康對照更易進展為慢阻肺、有更高的全因死亡風險和呼吸疾病相關死亡風險［55, 56, 57, 58, 59］，符合慢阻肺前期人群的定義，是以推測PRISm可能是未成年時肺發育不良的個體成年後進展為慢阻肺的過程狀态［60, 61］，但PRISm存在診斷方法的可靠性和診斷不穩定性的情況值得注意［62］，仍然需要進一步深入的研究以明确。肺彌散功能用于評價肺泡毛細血管内膜進行氣體交換的效率。既往多用于評估間質性肺疾病，近年來研究發現肺通氣功能正常人群中有6.7%~24.0%存在彌散功能障礙［63, 64］，且肺通氣功能正常受試者中彌散功能降低者較彌散功能正常者更易進展為慢阻肺和肺功能下降速率更快［65］，彌散功能降低可作為慢阻肺前期的具體定義之一。除此之外，還存在一些呼吸生理改變，例如可逆性氣流受限（吸入支氣管舒張劑前FEV1/FVC<0.70且吸入支氣管舒張劑後FEV1/FVC≥0.70）［66］、支氣管舒張實驗陽性［67］、FEV1快速下降等［67, 68, 69］均可能為慢阻肺前期的具體定義之一。

三、慢阻肺前期隊列研究

慢阻肺前期近年來受到學界的廣泛關注［3］，以下簡要列舉3項國内外慢阻肺前期相關隊列研究。1. COPDGene隊列研究：COPDGene隊列由美國心肺血液研究所和慢阻肺基金會資助，于2008年在美國21家醫學中心開展［70］，基線招募肺通氣功能正常的吸煙者4 387例、PRISm受試者1 323例和吸煙的慢阻肺患者4 483例［71］。收集慢阻肺流行病學問卷、肺功能、胸部雙相CT、6 min步行試驗和生物标志物等資料，每5年進行一次全面随訪，目前正進行第二次也就是10年随訪。基于COPDGene隊列産生大量慢阻肺臨床研究和基礎研究成果，有力地推動了慢阻肺研究進步［71, 72］。同時基于隊列中招募的肺通氣功能正常個體資料，發表了大量慢阻肺前期相關研究［28，34，39，55，61, 62，71，73］。目前該隊列仍在随訪，更長随訪時間的資料将為慢阻肺前期的相關研究提供有力支撐。2. SPIROMICS隊列研究［74］：SPIROMICS隊列研究由美國心肺血液研究所資助，在美國6家醫學中心開展，該研究入組900例肺通氣功能正常吸煙者、200例肺通氣功能正常非吸煙者、1 500例輕中度慢阻肺患者和600例重度極重度慢阻肺患者，收集包括慢阻肺流行病學問卷、肺功能、胸部雙相CT、6 min步行試驗和生物标志物（血清、血漿、DNA、尿樣及誘導痰）等資料和資料，共随訪3年。類似于COPDGene隊列，SPIROMICS隊列研究者近年來加強了對隊列中慢阻肺前期人群的預後分析，在慢阻肺前期領域發表大量的研究成果［41，43，51, 52，66, 67］。3. ECOPD隊列研究：ECOPD隊列是一項基于中國廣東人群開展的多中心、前瞻性、觀察性、以社群人群為基礎的隊列研究，該研究基線共入組1 040例肺通氣功能正常受試者和772例輕中度慢阻肺患者和131例重度極重度慢阻肺患者［75］。收集包括慢阻肺流行病學問卷、舒張前後肺通氣功能、脈沖震蕩肺功能、胸部雙相CT、6 min步行試驗、運動心肺功能、生物标志物（血清、血漿、尿樣及誘導痰）和空氣污染等資料和資料，目前正在随訪中。其主要目标是從高危因素、慢性呼吸道症狀、呼吸生理、胸部影像和血尿痰生物标志物等多角度探索社群人群中肺通氣功能正常個體的哪些特征或标志物同預後不良（慢阻肺發生和肺功能快速下降）相關，進一步采用機器學習算法建構慢阻肺前期人群預後不良的個體化精準化預測模型。相比于COPDGene隊列和SPIROMICS隊列從醫療中心招募受試者，ECOPD隊列從社群人群中篩選受試者，其受試者的情況更能代表疾病初始狀态，相關研究成果将指導中國慢阻肺前期人群的臨床實踐［60，76, 77］。

四、慢阻肺前期的防控和治療

1. 減少危險因素暴露：減少危險因素暴露以延緩或阻斷慢阻肺前期的發生發展是目前确認的最重要的手段。包括：戒煙［78］、減少二手煙暴露［79］、減少生物燃料暴露（換用清潔瓦斯或改造廚房通風裝置）［80］、減少職業粉塵暴露［81］、減少空氣污染暴露［82, 83］和盡量避免出生時兒時肺生長發育不良因素［84, 85］等。2. 藥物治療：關于慢阻肺前期人群的藥物臨床試驗較少［3］，主要有以下兩項雙支擴劑治療慢阻肺前期的藥物臨床試驗。雙支擴劑可顯著改善慢阻肺患者呼吸道症狀和肺功能［86］，是以Han等［87］于2017年組織開展RETHINC研究，納入肺通氣功能正常出現慢性呼吸道症狀（CAT≥10分）的受試者1∶1接受吸入雙支擴劑茚達特羅/格隆溴铵或安慰劑治療12周，研究結果顯示雙支擴劑治療有慢性呼吸道症狀的肺通氣功能正常受試者相比于安慰劑治療并不能顯著改善呼吸道症狀評分，但可一定程度上改善肺功能和延緩肺功能下降速率。Thamrin等［88］納入出現小氣道病變的肺通氣功能正常受試者和GOLD 1級慢阻肺患者，1∶1随機安排吸入雙支擴劑治療或安慰劑治療12個月，研究結果顯示雙支擴劑治療相比于安慰劑未能顯著改善肺通氣功能，但可一定程度上改善肺彌散功能和小氣道功能。雖然上述兩項臨床試驗主要研究終點均為陰性結果，但對于後續設計慢阻肺前期人群的藥物臨床試驗帶來重要啟發。首先，對于慢阻肺前期人群的藥物治療試驗應進一步針對其相應的臨床亞型選用針對性藥物。雙支擴劑主要舒張支氣管平滑肌進而緩解呼吸困難症狀，對于以慢性咳嗽和慢性咳痰為主的肺通氣功能正常人群可能并不适用，後續應選用針對慢性氣道發炎的藥物進行相關臨床試驗［89］。其次，對于慢阻肺前期人群，最重要的研究終點是慢阻肺的發生，但慢阻肺前期人群發生慢阻肺需要較長的時間，是以，相應的藥物臨床試驗應參照糖尿病前期設計更長時間的治療期以驗證長期維持治療療效［3，90, 91］。最後，雖然上述兩項研究為陰性結果，考慮到在臨床上有大量慢性呼吸道症狀或小氣道病變的肺通氣功能正常個體正在接受雙支擴劑治療［30］，其結果仍然有力的指導了該類人群的臨床實踐，對節約醫療資源有較強的現實意義。

五、未來和展望

慢阻肺前期尚缺乏統一的且受到廣泛認可的具體定義和标準，藥物幹預慢阻肺前期能否帶來短期和長期獲益也尚存争議，然而慢阻肺前期所産生的危害是明确的。未來仍然需要加強對慢阻肺前期人群的隊列研究和幹預性臨床試驗，期望通過更全面的篩選和管理發現慢阻肺前期人群，通過危險因素幹預、中西醫結合幹預和（或）藥物幹預預防或延緩慢阻肺前期人群發展成為慢阻肺。

參考文獻（略）