導語
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）在流行中不斷變異，某些位點突變影響病毒入侵細胞、複制和傳播的能力，某些變異能抵抗自然感染後産生的抗體，進而發生再感染。在奧密克戎成為流行優勢株的時代，鑒于其突出的免疫逃逸特征，SARS-CoV-2再感染發生風險明顯升高，引起了廣泛重視。在北京預防醫學會微生态專業委員會2023年年會暨第十七屆傳染病管理與防治新進展學習班上，首都醫科大學附屬北京地壇醫院王淩航教授分享了新冠病毒再感染挑戰及應對。感染前沿特将精華整理成文，以飨讀者。
一、新冠病毒變異的概述
01奧密克戎出現的原因
奧密克戎突變株自2021年11月24日報告後，僅兩天後即被定義為關切變異株（VOC），目前已成為第五波席卷全球COVID-19疫情的絕對優勢病毒株。
奧密克戎病毒株出現的原因主要有以下三點：①COVID-19特殊感染者體内的SARS-CoV-2經曆了較長時間的進化，累積了大量突變，通過偶然機會造成了傳播。②某些動物群體感染了SARS-CoV-2，病毒在動物群體傳播過程中發生了适應性進化，突變速率高于人類，随後溢出傳染到人類。③新冠病毒變異株在缺乏監控和基因測序的人群中傳播和進化，由于監測能力不足，其進化的中間代次病毒未能被及時發現。病毒變異的影響主要從傳播力、毒力、免疫逃逸三個方面評估。
02新冠病毒變異應對政策
疫苗接種仍然可一定程度上控制SARS-CoV-2傳播，并且可以預防嚴重疾病，減少住院率、入住ICU率、病死率。
應對新冠病毒變異的政策包括：①增加疫苗供應，保持對嚴重疾病的保護；②控制新冠病毒的傳播，降低病毒點突變和重組的風險；③盡量減少其他地區變異體的傳入，減少和降低變異體重組的風險；④檢查人畜共患病，若有必要，考慮給動物進行疫苗接種和隔離；⑤檢查VOCs的疾病嚴重程度；⑥繼續開發和儲備預防、治療新冠病毒的藥物。
科技部從四個方向提出了新冠病毒再感染應對政策：①未感染人群應急接種（新四價）疫苗，建構免疫屏障；②完善POCT為主的核酸檢測體系，實作高峰期快速檢測；③應用小分子抗病毒藥物降低重症風險；④加強重症救治能力。
二、居安思危：COVID仍流行
新冠病毒再次感染負擔仍在
012023年6月全國新冠病毒感染重症和死亡病例報告情況
2023年6月1日-6月30日，全國31個省（自治區、直轄市）及新疆生産建設兵團報告新增重症病例1968例、死亡病例239例（其中新冠病毒感染導緻呼吸功能衰竭死亡病例2例、基礎疾病合并新冠病毒感染死亡病例237例）。
02哨點醫院監測情況
全國哨點醫院流感樣病例占門（急）診就診人數比例從2023年第22周（5月29日-6月4日）的5.5%持續下降至第26周（6月26日-7月2日）的4.4%。流感樣病例新冠病毒陽性率從第21周（5月22日-5月28日）的42.5%持續下降，第26周（6月26日-7月2日）下降至15.4%。
03本土病例病毒變異監測情況
2023年6月1日-6月30日，全國31個省共報送12431例本土病例新冠病毒基因組有效序列，均為Omicron變異株，涵蓋141個進化分支，主要流行株為XBB系列變異株，占比前三位的分别為XBB.1.9及其亞分支、XBB.1.16及其亞分支、XBB.1.22及其亞分支。
根據采樣日期，XBB及其亞分支的占比逐漸增加，從2023年第22周（5月29日-6月4日）的94.7%，增長到第26周（6月26日-7月2日）的96.2%。
04SARS-CoV-2再感染風險
中國香港和新加坡的新冠流行經曆了多輪次再感染高峰，且後續感染峰值間隔時間逐漸縮短。根據中國香港和新加坡的經驗，3波感染峰值的時間間隔為：第一次和第二次間隔6個月，第二次和第三次間隔3個月。
英國自2020年6月28日以來，建立了較完善的電子登記系統。截止2023年1月1日，英國總體重複感染率約為7%。預測資料顯示，在奧密克戎流行期，再感染率預估約為18%。是以在不斷出現新變種的環境，周期性再感染的可能性很高。
05SARS-CoV-2的累積風險
一項來自美國榮民事務部的研究[1]顯示：相較于未感染SARS-CoV-2人群，再感染SARS-CoV-2後會累積增加全因死亡、住院、肺及肺外器官後遺症的風險。每一次感染都會增加累積風險影響預後。首次感染後發生至少一種後遺症的HR為1.35；感染兩次後遺症的HR為2.11，感染3次及以上患者的HR可升高至3.00。與未發生再感染的患者相比，再感染的患者在6個月時的全因死亡風險增加（HR=2.17，95%Cl=1.93-2.45）和住院風險也随之增加（HR=3.32，95% CI=3.13-3.51）。再感染導緻死亡風險和産生後遺症風險增加的機制尚不完全清楚。
可能的原因有以下兩點[2]：①第一次感染造成的健康狀況受損，人體免疫功能低下，可能導緻再次感染時不良後果；②病毒變異速度快，導緻免疫逃逸。并且變異後的病毒廣泛複制，産生過度活躍的免疫反應導緻細胞因子風暴。
三、思則有備：儲備抗新冠
病毒藥物和開放門診的必要性
01儲備新冠抗病毒藥物
Lancet一項研究[3]顯示全球有大約17億人患有至少一種基礎疾病，如慢性腎病、糖尿病和心血管疾病等，這可能會增加其感染新冠病毒後出現重症的風險。中國超過20%的患者是COVID-19重症高風險人群。中國人口基數龐大，≥65周歲老年人約2億，心血管疾病患者3.3億，成年人糖尿病1.298億，慢性腎病患者約1.2億，COPD患者9990萬，超重或肥胖的成年人8500萬。
中國新冠重症高風險人群多達數億，而醫療資源相對有限，更需及早應用有改善預後證據的新冠治療藥物，減少重症和死亡絕對人數。預測資料顯示高風險人群如果廣泛應用抗病毒藥物可以大幅降低住院率、重症率和死亡率。是以國家政策也建議醫療機構儲備新冠抗病毒藥物。
02開放門診
SARS-Cov-2複制迅速，輕中度COVID-19患者的早期治療至關重要。約14%患者僅在一周内進展為重症患者。“最早”可能為症狀開始後的8天，到死亡的中位時間為16天。為了友善新冠感染患者就診，國家政策提倡強化發熱門診建設。二級以上醫院均設定發熱門診，配備充足的醫療力量。有條件的基層醫療衛生機構應設定發熱門診或者診室。強化發熱診室建設，按照标準配齊相關設施裝置和相關藥物。
新冠病毒實施“乙類乙管”後，不再開展全員核酸篩查，部分病人，尤其老年人感染新冠後臨床症狀不典型。高齡合并癡呆、衰弱的患者有時咳嗽、咳痰等呼吸道症狀不明顯，起病隐匿。有些高齡體弱的患者可能出現“正常”體溫、低體溫或者延遲出現的發熱。有些表現為原有基礎疾病的惡化，容易漏診和誤診。易出現“沉默性低氧血症”，即血氧含量已經下降，患者卻感覺不到胸悶、呼吸困難和呼吸急促等症狀。普通門診也會收治新冠的病人，需要加強各類門診診治新冠病人的能力。
四、有備無患-立足循證
優選儲備抗新冠病毒藥物
目前國内已經準許上市5種新冠口服抗病毒藥物：3CLpro抑制劑包括奈瑪特韋+利托那韋、先諾特韋+利托那韋；RdRp抑制劑包括阿茲夫定、莫諾拉韋、VV116。SARS-CoV-2的BQ和XBB亞變異顯示出逃避中和抗體的能力顯著增強。BQ和XBB都對單克隆抗體完全耐藥，這意味着針對目前變異毒株臨床無有效的治療性中和抗體。但是針對目前流行的病毒變異株，小分子抗病毒藥物依然有效。
目前使用的抗病毒藥物彙總如表1所示。
五、總結
Ø目前仍處于新冠病毒流行階段，有實際抗新冠病毒治療需求，且國家政策建議醫療機構儲備新冠抗病毒藥。
Ø新冠感染患者門診就診比例高于住院，普通門診也可能會收治新冠病人，需要在發病5天内盡早給藥，開放門診抗病毒處方具有重要現實意義。
Ø對于COVID-19重症/危重症高風險人群，治療首要目标是降低重症和死亡風險，高危人群早期使用抗病毒藥物、在首次或重複感染的患者中，均能夠降低重症或死亡。
參考文獻：
[1] Bowe B, Xie Y, Al-Aly Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection[J]. Nat Med, 2022, 28(11): 2398-2405.
[2] Mensah A A, Lacy J, Stowe J, et al. Disease severity during SARS-COV-2 reinfection: a nationwide study[J]. J Infect, 2022, 84(4): 542-550.
[3] Schwalbe N, Lehtimaki S, Gutierrez J P. COVID-19: rethinking risk[J]. Lancet Glob Health, 2020, 8(8): e974-e975.
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專家簡介
王淩航 教授
- 首都醫科大學附屬北京地壇醫院，感染性疾病診療中心，主任醫師。
整理｜感染前沿 審校｜王淩航教授
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