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近日，中南大學湘雅醫院的陶永光研究員、劉雙研究員和肖德勝教授領銜的研究團隊，在著名期刊《細胞發現》上發表了一項讓人意外的研究成果[1]。
他們在研究著名促癌信号通路NF-κB的時候發現，這條通路上遊的一個激酶IKKα，如果在樹突狀細胞（DC）中特異性缺失，竟然會導緻乳腺癌的發生。
據了解，這也是科學家首次發現免疫細胞的基因突變會誘發實體瘤。中南大學的賴巍巍博士是研究的第一作者。
論文首頁截圖
正如前文所言，IKKα是NF-κB通路上遊的關鍵因子，它們在癌症的發生發展中發揮着重要的作用，在KRAS驅動的肺癌中就能見到這個通路的身影[2,3]。
正因為IKKα是NF-κB通路的關鍵一環，是以圍繞IKKα的研究有很多。IKKα也是陶永光團隊的研究重點，圍繞這個基因他們還申請了一些專利。
在研究不同類型細胞IKKα缺失的影響時，他們意外地發現小鼠的樹突狀細胞特異性缺失IKKα（IKKα△Itgax）後，會導緻小鼠乳腺附近自發形成惡性良性腫瘤，以及脾髒變大。在≥20周齡的突變小鼠中，乳腺附近自發惡性良性腫瘤的發生率約為39.6%。
這一現象吸引了他們的注意，因為之前沒有研究報道過免疫細胞基因缺失會誘發實體瘤。
擺在他們面前的第一個問題是：那些自發形成的惡性良性腫瘤究竟是什麼惡性良性腫瘤。賴巍巍博士将這一問題作為了博士後階段的研究課題——樹突狀細胞特異性敲除IKKα轉基因小鼠自發成瘤的惡性良性腫瘤來源研究[4]。
野生小鼠和DC細胞IKKα特異性缺失小鼠的組織比較
為了确定惡性良性腫瘤的細胞來源和類型，賴博士給這個未知的惡性良性腫瘤做了單細胞RNA測序，并将測序結果與11種組織的RNA測序結果做了比較。分析結果表明，這個未知的惡性良性腫瘤組織與正常乳腺組織具有相似的基因表達模式和相似的免疫表型。
這意味着，樹突狀細胞IKKα特異性缺失後形成的惡性良性腫瘤可能是乳腺癌。
通過與正常乳腺細胞相比較，賴博士發現S100a8、Erbb2和Tnfrsf1b在惡性良性腫瘤上皮細胞中富集。此外，惡性良性腫瘤上皮細胞中的Kras通路信号和糖酵解信号上調，這表明樹突狀細胞IKKα缺失誘導的自發性惡性良性腫瘤可能起源于乳腺上皮細胞。
惡性良性腫瘤的轉錄組特征
在于兩種常見乳腺癌模型（MMTV-neu和MMTV-PyMT）比較之後，再次證明這個自發性惡性良性腫瘤具有乳腺癌的特征，例如Her2、Gata3和細胞角蛋白水準較高。
值得注意的是，與MMTV-neu小鼠相比，IKKα△Itgax小鼠和乳腺癌患者的CD8+/CD4+細胞比值更高，CD163+/CD68+細胞比值則有所下降。這一發現意味着，IKKα△Itgax小鼠更适合模拟乳腺癌的惡性良性腫瘤微環境。
IKKα△Itgax小鼠惡性良性腫瘤微環境特征
關于惡性良性腫瘤免疫微環境進一步的研究發現，與正常乳腺的樹突狀細胞相比，IKKα△Itgax小鼠惡性良性腫瘤中的樹突狀細胞發育受損，抗原處理和遞呈以及T細胞活化信号轉導均出現了下調。
此外，與正常乳腺組織相比，IKKα△Itgax小鼠惡性良性腫瘤中T細胞中Tcf4的表達降低，T細胞的凋亡信号上調，而且活化的T細胞增殖和适應性免疫反應信号也出現下調。這表明樹突狀細胞IKKα的缺失會影響T細胞的活化，導緻T細胞功能失調，進而促進了惡性良性腫瘤的發生。
T細胞功能失調
在研究的最後，賴博士比較了IKKα△Itgax小鼠惡性良性腫瘤和MMTV-neu小鼠惡性良性腫瘤的惡性良性腫瘤浸潤免疫細胞特征。
他發現，雖然兩個乳腺癌惡性良性腫瘤模型具有相似的免疫特征，但在IKKα△Itgax惡性良性腫瘤中觀察到巨噬細胞數量減少，T細胞浸潤增加。此外，在IKKα△Itgax惡性良性腫瘤浸潤的T細胞中，Pd1和Ctla-4的表達上調。MMTV-neu小鼠的T細胞處于晚期細胞狀态，而IKKα△Itgax小鼠的巨噬細胞則表現出原始細胞分化狀态。
賴博士等認為，這些結果進一步證明，與MMTV-neu小鼠相比，IKKα△Itgax惡性良性腫瘤的浸潤T細胞和巨噬細胞主要處于原始細胞狀态，這可能有助于惡性良性腫瘤免疫逃逸。
總的來說，陶永光/劉雙/肖德勝團隊的這個研究表明，樹突狀細胞中IKKα的缺失，會導緻小鼠自發形成乳腺癌，并對IKKα△Itgax小鼠乳腺癌的惡性良性腫瘤微環境做了初步的探索，發現其與乳腺癌患者的惡性良性腫瘤微環境更接近。
不過這個研究沒有探索樹突狀細胞IKKα缺失誘發乳腺癌的具體機制，以及在乳腺癌患者群體中是否存在這個類型的乳腺癌。後續研究如果能解決這兩個問題，對于乳腺癌的治療和預防可能會有重大的意義。
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參考文獻：
[1].Lai W, Hu W, Liang Y, et al. New mouse genetic model of breast cancer from IKKα defects in dendritic cells revealed by single-cell RNA sequencing. Cell Discov. 2023;9(1):72. doi:10.1038/s41421-023-00553-z
[2].Xiao D, Jia J, Shi Y, et al. Opposed expression of IKKα: loss in keratinizing carcinomas and gain in non-keratinizing carcinomas. Oncotarget. 2015;6(28):25499-25505. doi:10.18632/oncotarget.4548
[3].Vreka M, Lilis I, Papageorgopoulou M, et al. IκB Kinase α Is Required for Development and Progression of KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Res. 2018;78(11):2939-2951. doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-1944
[4].https://bsh.csu.edu.cn/info/1080/4903.htm
本文作者丨BioTalker