21世紀經濟報道記者武瑛港 實習生魏柯 北京報道 近期國内多個創新惡性良性腫瘤精準治療藥物新适應症獲批。7月12日，第一三共與阿斯利康聯合開發的ADC藥物注射用德曲妥珠單抗（ENHERTU®）獲批單藥适用于治療部分不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
此外，近日基石藥業宣布其選擇性RET抑制劑普拉替尼膠囊擴充适應症已獲批，用于RET基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療；恒瑞醫藥宣布其新型高選擇性CDK4/6抑制劑羟乙磺酸達爾西利片新增适應症，可聯合芳香化酶抑制劑作為初始治療，适用于部分局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
據行業媒體梳理，2023年上半年，大陸新獲批藥物（不包括中成藥與疫苗）20款，覆寫惡性良性腫瘤、抗感染、罕見病等多個領域，其中惡性良性腫瘤類藥物最多，包含多款抗惡性良性腫瘤靶向精準治療藥物。但是根據國家癌症中心官微資訊，在過去十年中，惡性良性腫瘤靶向治療在全球取得了巨大進展和成就，中國在抗惡性良性腫瘤藥物開發方面也獲得了蓬勃發展，但國内關于抗惡性良性腫瘤靶向藥物總體研發進展的證據仍相對不足。
值得關注的是，近期國家癌症中心/中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院副院長李甯教授團隊在JNCC發文，以國家權威資料庫為基礎，全面揭示了2012年初至2021年底中國靶向抗惡性良性腫瘤藥物臨床試驗和審批的廣闊格局及變化趨勢，同時找出其中的關鍵障礙，為促進大陸靶向抗癌藥物的開發提供相應解決方案和資料依據參考。
國内企業或成支柱
上述文章顯示，大陸抗惡性良性腫瘤靶向藥物研發蓬勃發展，試驗數量和比例、試驗品種、上市藥品逐年顯著增加，一定程度上顯示出個性化醫療在中國的實施對醫藥市場和醫療體系的可持續發展具有吸引力。
根據文章資料，2012–2021年十年間，共有1167種抗惡性良性腫瘤靶向藥物開展2632項臨床試驗，占所有注冊抗惡性良性腫瘤試驗的81.5%；靶向藥物試驗的數量和比例呈穩步增長趨勢，平均增長率分别為36.0%和6.2%。
圖檔來源：國家癌症中心官微資訊
據介紹，其中抗惡性良性腫瘤臨床試驗和涉及藥物的資料主要來源于中國食品藥品監督管理總局（CFDA）臨床試驗登記資料庫的注冊資訊公示平台，資料時間從2012年1月1日起至2021年12月31日止。
其實，近年來，包括靶向治療在内的精準治療越來越受到青睐。國家癌症中心曾釋出資訊分析稱，随着科學技術的進步和不同學科專業知識及資料的結合，個性化醫療作為一個交叉領域逐漸發展，讓醫務人員逐漸能夠在癌症的控制和治療中為每個患者選出最佳治療方案。
傳統循證醫學根據癌症部位粗略地對惡性良性腫瘤進行分類，并沒有充分認識到個體基因突變的特異性與複雜性，而個性化醫療的發展和應用對于改善惡性良性腫瘤患者的預後至關重要。
例如從FDA獲批上市的惡性良性腫瘤藥物來看，根據平安證券研報資料，1997年FDA準許了第一個靶向惡性良性腫瘤藥物利妥昔單抗，開啟了惡性良性腫瘤治療新時代；1997年至2005年間有少數靶向小分子和大分子單抗上市，靶向藥物快速發展；2005至2017年間FDA準許的抗惡性良性腫瘤藥物中，靶向藥物所占比例越來越高。2015年準許的14個抗惡性良性腫瘤藥物中，靶向藥物達到12個，2016、2017年準許的全部都是靶向藥物。
後續靶向和免疫治療等精準療法的藥物種類和普及程度加速提升，據中航證券研究所分析，從抗惡性良性腫瘤創新藥研發上來看，靶向治療和免疫治療因針對未滿足臨床需求，成為中國創新藥企業争相布局的制高點。
在整個惡性良性腫瘤靶向治療領域快速發展的同時，國内企業實力也在快速增強。
李甯教授團隊釋出的上述文章顯示，通過研究國内外企業的對比發現，在抗惡性良性腫瘤藥物研發全面進入精準靶向治療時代後，國内企業成為中國的支柱。
十年間，國内企業的靶向試驗藥物數量和靶向藥物臨床試驗占比迅速增長，分别達到33.7%和13.8%的年增長率。相對來說，國外企業發起靶向藥物試驗的總占比高于國内企業（85.6%vs.80.5%），但國内企業與國外企業在藥物品種占比(2021年為84.4%vs.87.0%)和試驗占比(2021年為87.4%vs.88.0%)的差距逐漸縮小。目前共有126種免疫藥物、18個靶點正在開發，其中僅有一個為尚未獲批上市的全新靶點。
圖檔來源：國家癌症中心官微資訊
對此，李甯教授團隊在上述文章中分析稱，大陸抗惡性良性腫瘤靶向藥物取得巨大進展可能主要歸功于三個方面，進而得以形成良性循環。
首先，全球抗癌藥物研發的學術和工業進步推動了中國及其他地區的發展；其次，中國藥品創新生态系統逐漸完善，這與2015年以來一系列改革帶來的加速有很大關聯，吸引了更多的國内外企業投資，帶動了企業的可持續發展；另外，個性化醫療在改善醫療保健方面的巨大潛力引發了政策制定者對包括中國在内的全球更高效和可持續的醫療保健系統的關注和投入。
是以，以國内企業高品質發展為抓手，推動中國醫藥研發向前發展，是未來十年靶向抗惡性良性腫瘤藥物開發的關鍵，尤其是其創新型藥物開發的關鍵。
研發模式必須轉變
在快速發展的同時，李甯教授團隊在文章中也指出，基于快速随訪模式，中國靶向抗癌藥物取得了顯著發展，但上市的藥物并非同類首創。
中國幾乎所有正在開發的靶點都已經有産品投放市場，國内企業的全球化程度明顯低于外國企業。這意味着中國企業短期内仍無法向世界貢獻一流的靶向抗惡性良性腫瘤新藥。在中國融入研發全球化的新時代，中國的研發模式必須從“me-better”向“first-in-class”轉變，從創新能力、創新内外力、創新生态等角度出發。
國家新藥咨詢委員朱迅曾就此問題告訴21世紀經濟報道，真正的原始創新藥，第一必須是全球首創，第二要得到國際認可，第三應該在國際市場上擁有足夠的市場佔有率及一定銷售額，以上三點缺一不可。
但是目前不隻是me-too類藥品進入白熱化競争，first-in-class和me-better産品都面臨着很大的挑戰。
據朱迅分析，對于first-in-class，其失敗率非常高，從臨床到審批上市，全球成功率不超過8%；對于me-better藥物，雖然first-in-class不一定是best-in-class，但是因為研發新藥投入的成本大幅增高，産品上市後被超越的代價太大，是以企業在前期都會不斷進行優化，大部分新藥上市已經85分，後續其他企業再做me-better難度會非常大。60分的藥品和80分的藥品差別很大，但是85分和90分沒太大差別。
除了藥物首創問題，李甯教授團隊還在文章中強調，中國的人類遺傳資源在精準醫學研究的可持續發展中發揮着不可或缺的作用。它們在惡性良性腫瘤學研究和多中心研究中尤為突出，中國不斷加強立法和倫理，初步建立了從生物資源采集到出口的較為完善的法律體系和倫理準則。
研發機構普遍認為，與美國相比，中國對人類遺傳資源的控制相對嚴格。美國通過制定标準的生物材料轉讓協定，規範和管理科學研究項目中人類遺傳資源材料的轉讓。中國人類遺傳資源的對外轉移也由政府管理，但是樣品出口要求較為嚴格，過程也較為耗時。
中國人類遺傳資源的向外轉移也需要得到政府的準許，樣品出口應經過嚴格的申請流程，包括倫理審批、研究審批、行政授權等。隻有合法的國内實體才能出口資源，是以應加強國家層面的整體布局，促進靶向藥物和個性化藥物的發展。
對此問題，李甯教授團隊在文章中指出，一方面，鑒于臨床基因組學在癌症中的根本重要性，研發組織應倡導鼓勵基因組學活動的法規和政策以及相關國際活動。另一方面，還應共同建立國家資源戰略保護平台，規範樣本資料的安全存儲和共享，確定患者隐私和資料安全得到保護。此外，還應建立激勵措施和公私合作架構，以促進學術界和行業利益相關者擷取用于研究目的的生物樣本和資料，這對于中國創新靶向抗惡性良性腫瘤藥物的可持續研發也至關重要。
據了解，早在1986年，諾貝爾獎得主Delbecco就提出：欲解決惡性良性腫瘤問題，就要先搞清楚基因組。
中國科學院院士楊煥明也曾表示，惡性良性腫瘤的基因組學現在主要聚焦在基因的突變、易位以及染色體結構改變等，對于闡明惡性良性腫瘤的分子機制，實作惡性良性腫瘤的預防、早診斷、精準治療具有重大意義，可以說惡性良性腫瘤基因組的出現，是惡性良性腫瘤領域研究的重大轉折點。
例如惡性良性腫瘤的預防，通過檢測惡性良性腫瘤基因組的改變，可以預測家族中具有遺傳傾向的惡性良性腫瘤的患病風險，達到預防惡性良性腫瘤的目的；惡性良性腫瘤的早診斷，通過對體液或者分泌物中遊離DNA的測序，獲得惡性良性腫瘤的基因組資訊，達到惡性良性腫瘤早期篩查的目的；惡性良性腫瘤的精準治療，對于已經診斷為惡性良性腫瘤的患者，通過檢測惡性良性腫瘤細胞和惡性良性腫瘤微環境基因組的變化，獲知分子信号通路的變化，為患者制定個性化的治療方案。
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