*僅供醫學專業人士閱讀參考
衆所周知，糖尿病是癌症的風險因素。
無論是1型糖尿病，還是2型糖尿病，都會增加許多類型癌症的風險[1,2]。然而，糖尿病促進癌症發生的分子機制，目前還沒有完全搞清楚。
近日，由南方科技大學饒楓、天津醫科大學趙麗和北京生命科學研究所王鳳超領銜的研究團隊，在著名期刊《分子細胞》上發表一項重磅研究成果[3]，揭示了葡萄糖的一個出人意料的功能。
他們發現，葡萄糖竟然可以通過一套複雜而精密的流程，促進抑癌蛋白p53的降解，進而加強癌細胞對葡萄糖的攝取和糖酵解，促進癌症的進展。
讓人吃驚的是，糖尿病級别的葡萄糖濃度（>8mM），竟會在短短1小時内強烈破壞p53的穩定性。南方科技大學的蘇楊和駱怡帆為本論文的共同第一作者。
論文首頁截圖
為了探索葡萄糖對癌細胞的影響，研究人員先用葡萄糖處理人乳腺癌細胞系MCF7和人結腸癌細胞系HCT116，觀察兩種癌細胞系轉錄組的變化。
初步研究結果表明，葡萄糖有可能通過轉錄重程式設計，促進癌細胞對葡萄糖的攝取以及糖酵解。簡單地說，癌細胞對葡萄糖“上瘾”了，攝入葡萄糖會進一步促進它對葡萄糖的需求。難怪癌細胞增殖那麼快，這不就是“填鴨式”增殖麼。
基因富集分析将p53蛋白指定為葡萄糖誘導轉錄重程式設計的重要調節因子。查閱相關文獻資料後，研究人員發現，原來早就有研究發現，本研究中發現的許多葡萄糖反應性糖酵解轉錄物都是由p53調節的[4]。随後，他們圍繞p53及下遊信号蛋白開展了一系列研究，發現葡萄糖可以抵消掉p53的抗糖酵解作用。
我們都知道，有氧糖酵解是癌症的一大典型特征[5]，p53作為一種代謝抑制劑，是可以抑制癌症的糖酵解的[4,6,7]。而饒楓等人的研究卻發現，葡萄糖可以解除p53蛋白的這一功能。難怪高血糖可以促癌。
研究資料都指向p53
那麼葡萄糖究竟有何神通，竟然能消除抑癌蛋白p53的功能。
研究結果出人意料。
如果停止給癌細胞供應葡萄糖，癌細胞中的p53蛋白會随着時間的推移不斷積累；而一旦恢複葡萄糖的供應，癌細胞中的p53蛋白水準就會減少。
最讓人吃驚的是，糖尿病級别的葡萄糖濃度（>8mM）竟會在短短1小時内強烈破壞p53蛋白的穩定性。值得注意的是，無論是停止還是恢複葡萄糖供應，都不會影響p53的mRNA水準。以上資料說明，葡萄糖濃度的變化影響了p53蛋白的穩定性。
事實确實如此，後續研究證明，葡萄糖促進了p53的泛素化和蛋白酶體依賴性降解，小鼠模型研究也證明了這一發現。
原來，葡萄糖組織“人手”把抑癌蛋白p53幹掉了！
這太出人意料了。
那麼這個過程究竟是如何發生的呢？
饒楓團隊開展了全面且深入的研究，最後發現，高濃度的葡萄糖通過一系列的調節過程，促進了CRL4COP1 E3連接配接酶的組裝，加速了p53蛋白的泛素化降解，進而促進癌細胞對葡萄糖的攝入和糖酵解，最終實作促進癌細胞的增殖和進展。
機制示意圖
在研究的最後，研究人員在高脂飲食誘導的糖尿病小鼠模型中确認了上述機制的存在。
研究結果表明，與喂養正常飼料（NCD）的小鼠相比，高脂飲食（HFD）小鼠的CRL4COP1 E3組裝水準升高，p53蛋白的水準顯著下降，而mRNA水準沒有顯著變化，于此同時惡性良性腫瘤細胞的增殖水準很高。
在乳腺上皮細胞p53缺失的小鼠模型中，雖然正常飲食條件下，小鼠的乳腺惡性良性腫瘤生長加速，但是高脂飲食喂養不再進一步促進惡性良性腫瘤的生長和增殖。此外，阻止COP1和p53互相作用的藥物p28，也可抑制高脂飲食的促癌作用。這些資料表明，高脂飲食主要通過上調CRL4COP1-p53軸誘導促惡性良性腫瘤性轉錄重程式設計。
總的來說，饒楓/趙麗/王鳳超等人的研究發現了糖尿病等代謝性疾病促進癌症發生的全新機制，讓我們對糖尿病促癌有了新的認知。更重要的是，這個研究還提供了此類癌症治療的靶點。
寫完這篇文章的時候，我突然想起來，這不是第一次發現高血糖促進抑癌蛋白的降解了。實際上，早在2018年複旦大學石雨江團隊就發現，高血糖也會促進抑癌蛋白TET2的降解，導緻促癌基因的高表達，最終促進癌症的進展[8]。
不管怎樣，我還是會勸下大家“管住嘴、邁開腿”，管理好自己的血糖，畢竟目前看來，高血糖至少可以促進兩個重要抑癌蛋白的降解，這可不是鬧着玩兒的。
最後，祝大家血糖平穩，身體健康。
#朋友們，為了不錯過奇點糕推送的重要研究進展，一定記得給我們加星标🌟哈～
參考文獻：
[1].Carstensen B, Read SH, Friis S, et al. Cancer incidence in persons with type 1 diabetes: a five-country study of 9,000 cancers in type 1 diabetic individuals. Diabetologia. 2016;59(5):980-988. doi:10.1007/s00125-016-3884-9
[2].Hu Y, Zhang X, Ma Y, et al. Incident Type 2 Diabetes Duration and Cancer Risk: A Prospective Study in Two US Cohorts. J Natl Cancer Inst. 2021;113(4):381-389. doi:10.1093/jnci/djaa141
[3].Su Y, Luo Y, Zhang P, et al. Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis. Mol Cell. 2023;S1097-2765(23)00432-X. doi:10.1016/j.molcel.2023.06.010
[4].Liu Y, Gu W. The complexity of p53-mediated metabolic regulation in tumor suppression. Semin Cancer Biol. 2022;85:4-32. doi:10.1016/j.semcancer.2021.03.010
[5].Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013
[6].Labuschagne CF, Zani F, Vousden KH. Control of metabolism by p53 - Cancer and beyond. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2018;1870(1):32-42. doi:10.1016/j.bbcan.2018.06.001
[7].Lacroix M, Riscal R, Arena G, Linares LK, Le Cam L. Metabolic functions of the tumor suppressor p53: Implications in normal physiology, metabolic disorders, and cancer. Mol Metab. 2020;33:2-22. doi:10.1016/j.molmet.2019.10.002
[8].Wu D, Hu D, Chen H, et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer. Nature. 2018;559(7715):637-641. doi:10.1038/s41586-018-0350-5
本文作者丨BioTalker