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EULAR 2023前沿資訊，RA領域重磅研究公布，精彩熱點不容錯過！
2023年5月31日~6月3日，歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）大會在意大利米蘭盛大召開。作為風濕免疫領域最為盛大的國際性會議之一，EULAR大會彙集了衆多風濕免疫領域的專家學者，不僅為參與者展示和交流領域内最新的學術進展提供了極佳的平台，同時也為廣大風濕免疫領域的工作者提供了寶貴的學習機會。
類風濕關節炎（RA）是風濕免疫領域最常見的疾病之一。近年來，全球對該疾病的關注度不斷提高，關于該疾病的研究資料可謂層出不窮。在本次會議上，與會專家也從病理診斷、創新藥物治療等層面對RA進行了全方位的探讨。在此，本篇文章将整理本次會議上的前沿訊息，希望與您一起共飨RA最新臨床治療管理方案及前沿進展。
疾病治療：探索RA新視野，預測生物制劑與tsDMARDs轉換新模型
目前臨床上有多種治療方案可供RA患者選擇，但由于對治療反應和失敗的預測能力有限，患者和醫生常倍感挫敗。幸運的是，風濕病學專家在長期的臨床護理中一直在收集RA患者和醫生的測量資料，而這些資料可以用來預測治療結果[1]，并指導醫生做出明智的臨床決策。
在本次EULAR大會上，來自約翰霍普金斯醫學院的L. Cappelli教授公布了一項重要的研究成果：該研究基于RA患者就診時收集的資料，開發了一個易于使用的預測模型，可用于預測患者是否需要在後續的就診中轉換生物制劑，進而幫助醫生調整目前的治療方案[2]。
該研究從CorEvitas注冊庫中選擇了年齡在18歲及以上的成年RA患者。在該研究中，轉換生物制劑治療的患者被納入實驗組，并與未轉換生物制劑治療的對照組進行比對。随後，研究隊列被劃分為訓練資料集和測試資料集，用于開發和驗證預測模型。
所謂轉換生物制劑治療，是指RA患者開始使用生物制劑/tsDMARD，并在治療過程中接受了至少兩次轉換前的訪視，随後切換到另一種生物制劑/tsDMARD，而這些訪視在轉換前的2至12個月内進行。相對地，對照組則是指仍在使用目前藥物的患者，至少有兩次随訪記錄，并且在下一次就診中不能出現藥物暫停或更換的情況。
考慮到藥物類别和先前使用生物制劑的經驗，研究人員從初始治療開始就确定對照組的通路時間，以便在兩個月内與實驗組的通路時間相比對。同時，比對的對照組-實驗組通路對被劃分為訓練集（60％）和測試集（40％）。在訓練集中，采用最佳子集回歸、套索回歸和彈性網絡方法來确定最佳的潛在模型。ROC曲線下面積則被用于選擇最佳模型，同時将該模型的估計系數應用于測試資料集以預測轉換情況。由于疾病活動名額的變化與轉換之間存在非線性關系，是以使用線性樣條拟合，并在零處設定節點。
該研究共納入了5050名患者，其中3016名患者用于訓練資料集，2034名患者用于測試資料集。這些患者的平均年齡為59.6歲，大部分為女性（79.2%）。此外，在轉換或對照通路時，參與研究的RA患者平均病程為12.8年。
最終模型包括按類别劃分的既往CDAI（臨床疾病活動指數）、既往患者疼痛測量、CDAI相對于基線的變化、年齡組以及既往生物制劑治療次數，這些因素與生物治療轉換顯著相關（無論是正相關還是負相關）。該模型在訓練資料集上的ROC曲線下面積為0.690。随後将該模型應用于測試資料集，發現其性能類似，ROC曲線下面積為0.687（圖1）。
圖1 基于訓練資料集估計的模型預測切換機率，并将其應用于測試資料集
該研究的最終結果表明，此簡易模型可以預測RA患者更換生物制劑的可能性。同時，這一模型也可以作為一種應用程式，或被整合到電子醫療記錄系統中，為臨床醫生提供更多關于患者治療軌迹和生物制劑失敗可能性的資訊。
疾病負擔：快速達到低疾病活動度，舒緩RA患者重壓
早期RA的達标（T2T）政策旨在實作持續緩解或低疾病活動度，而這二者均與改善臨床結果和患者報告結果（PROs）有關。然而，目前尚不清楚在第一年實作持續緩解是否可以改善RA的長期PROs。
為了驗證這一想法，在本次EULAR大會上公布的一項研究，旨在探讨在RA被确診後的第一年，處于持續緩解狀态（在6、9和12個月随訪時DAS<1.6）、低疾病活動度（在6、9和12個月随訪時DAS≤2.4且不符合持續緩解）或活動狀态（在6和9個月、6和12個月或9和12個月時DAS>2.4）的患者，在接下來的1~3年内，其機體功能、健康相關生活品質、疼痛和抑郁之間的關聯[3]。
研究納入了來自tREACH試驗中符合2010年或1987年标準的所有RA患者。tREACH是一項多中心、分層、單盲試驗，通過采用達标治療方法以實作低疾病活動度（DAS44<2.4）。納入的患者根據其第一年内的DAS44/ESR-3項（DAS）被分為3組，其中不包括一般健康狀況。
與此同時，該研究使用了多種測量工具來評估患者的機體功能、健康相關生活品質、疼痛程度和抑郁狀況。其中，健康評估問卷-殘疾指數（HAQ-DI）用于測量機體功能，36項短期健康調查（SF-36）用于測量健康相關生活品質，Likert 10級評分法用于測量疼痛程度，醫院焦慮抑郁量表（HADS）用于測量抑郁狀況。另外，還采用線性混合模型，在1~3年的時間内，以性别、初始治療、DAS和基線PRO評分作為協變量，用于比較随時間變化的PROs。
本研究納入了304名RA患者（61%為女性），其中有90人（30%）處于持續緩解狀态，148人（49%）處于低疾病活動狀态，66人（22%）處于活動狀态。研究結果表明，與低疾病活動和緩解組相比，活動狀态的RA患者更常見于女性（79% vs 65% vs 42%），關節壓痛點更多（中位數14個（IQR 9-21）vs 8個（IQR 5-14）vs 5個（IQR 2-10）），并且有着更高的基線DAS得分（平均值為3.6（SD 0.8）vs 3.1（SD 0.8）vs 2.8（SD 0.9））。
在15個月後，所有三組患者的平均DAS<2.4（圖2A）。然而，在随訪的1~3年中，與其他組相比，處于活動狀态的RA患者持續表現出更多的功能受限和疼痛感，分别為低疾病活動組[HAQ-DI方面，β-0.35（95%CI-0.47，-0.23），p<0.001；疼痛方面，β-0.91（95%CI-1.42，-0.39），p=0.001]和持續緩解組[HAQ-DI方面，β-0.42（95%CI-0.57，-0.28），p<0.001；疼痛方面，β-1.26（95％CI-1.86，-0.66），p<0.001]（圖2B-C）。
另外，随着時間的推移，患者的抑郁評分和心理健康狀态沒有顯示出差異。然而，在基線時，相比低疾病活動度組（18%）和持續緩解組（13%）（圖2D），活動狀态組中有更高比例的RA患者（26%）提示存在抑郁症（HADS>7）。在随訪1年和3年後，除了活動狀态的患者外，患者HRQoL與荷蘭一般人群相當（圖2E-F）。
圖2（A）DAS-44 3項名額（B）機體功能（C）疼痛評分在不同組别中的3年變化情況（D）每組抑郁評分>7的患者百分比（E）1年和（F）3年的HRQoL評分
該項研究結果表明，盡管目前臨床已采取T2T治療政策以實作低疾病活動水準，但是在RA診斷後的第一年，如未能達到緩解或低疾病活動狀态，可能與持續的功能受損和疼痛相關。這些發現提示我們需要更加重視RA患者早期幹預和治療，以便更好地控制症狀并減輕疾病對患者生活品質的影響。
疾病延伸：JAK抑制劑是否能夠改善RA患者的疲勞狀态？
據報道，有超過一半的的RA患者會出現疲勞症狀[4]。通常情況下，疲勞與RA疾病活動并沒有明顯的相關性[5]。但目前對于治療RA患者疲勞的資料相對匮乏[5]，是以緩解RA患者的疲勞仍然是一個重要但未被滿足的需求。Janus激酶抑制劑（JAKi）是一類用于治療RA的靶向合成藥物，此前在随機對照試驗中顯示出良好的臨床療效。臨床資料表明，JAKi治療可以改善患者報告的多種結果，其中就包括減輕疲勞症狀[6]。
為了進一步明确JAKi治療對RA患者疲勞症狀的改善效果，本次EULAR大會上公布了一項臨床調查研究。該研究納入了被診斷為RA并伴有疲勞症狀或有疲勞症狀史的患者，評估在接受至少12周的JAKi治療後，其疲勞症狀是否有明顯改善。此外，還包括了一個附加問題，評估患者在治療的最初2周内是否觀察到任何改善效果[7]。
該研究納入了20名存在疲勞症狀的RA患者，所有患者均接受至少12周的JAKi治療，并在正常風濕科門診檢查時接受提問。具體問題包括“在JAKi治療下，您的疲勞症狀是否有‘顯著改善’？”；“如果是，這種改善是否在開始JAKi治療的2周内就出現？”調查發現，在這20位患者中，有13人（65％）表示他們的疲勞症狀在接受JAKi治療後“顯著改善”。而在這13人中，有7人（54%）表示改善發生在開始JAKi治療的前兩周内。
盡管這項研究存在樣本規模較小且方法簡單的局限性，但最終的資料表明，RA患者在接受JAKi治療後的疲勞症狀可能會很快得到改善，大多數患者在治療開始的2周内就能感受到效果。在未來，需要進一步收集更詳細的資料（包括定性資料），以支援這項調查的初步發現，并深入探讨JAKi治療在緩解RA患者疲勞症狀方面的作用。
小結：
在本次EULAR 2023大會中，多位專家學者在RA疾病治療和疾病負擔的研究中取得進展，而且在相關前沿研究上也頗有創新，這提示我們RA在全球風濕領域的重視度在不斷提升，領域發展欣欣向榮。今天的分享就到這裡，敬請期待更多EULAR 2023大會精彩内容！
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參考文獻：
[1]Novella-Navarro M et al. Predictive model to identify multiple failure to biological therapy in patients with rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022 Oct 6;14:1759720X221124028.
[2]A prediction model for switching of biologics and tsDMARDs in rheumatoid arthritis
DOI: 10.1136/annrheumdis-2023-eular.2097
[3]quick attainment of low disease activity lessens the disease burden of rheumatoid arthritis in the long term, even when a treat-to-target approach is applied DOI:10.1136/annrheumdis-2023-eular.1372
[4]Taylor PC, Moore A, Vasilescu R, et al. A structured literature review of the burden of illness and unmet needs in patients with rheumatoid arthritis: a current perspective. Rheumatol Int 2016;36:685–95.
[5]Pope JE Management of Fatigue in Rheumatoid Arthritis RMD Open 2020;6:e001084. doi: 10.1136/rmdopen-2019-001084
[6]Monti S, Bozzalla Cassione E, Biggioggero M, et al.AB0224 JAK-inhibitors attain a rapid and persistent effectiveness on several patient-reported outcomes in long-standing rheumatoid arthritis.Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:1239-1240.
[7]DO JAK inhibitors improve patient fatigue in rheumatoid arthritis? results from a patient survey DOI: 10.1136/annrheumdis-2023-eular.5157
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