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KRAS突變的大名，在癌症精準治療領域可以說是無人不知、無人不曉，因為它曾經是臭名昭著的“不可成藥”靶點。直到最近幾年，科學界才在針對KRAS G12C突變的精準治療上取得了重大突破，算是敲開了這顆“銅豌豆”。
不過，現有的KRAS G12C抑制劑隻能針對很少一部分患者，并不能用來抑制其它類型的KRAS突變，是以奇點糕和很多人都有同樣的疑問：會不會有一種精準靶向藥，能實作對各類KRAS突變的“通殺”呢？
在今天的《自然》上，紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）和勃林格殷格翰（BI）公司研究團隊共同發表的最新研究，就找到了一種新型泛KRAS抑制劑，它能把KRAS蛋白的各種突變體“鎖死”在非激活狀态，進而精準抑癌[1]。
論文首頁截圖
其實在設計思路上，泛KRAS突變抑制劑要做到的事情和KRAS G12C抑制劑一樣：KRAS蛋白突變體表面缺乏傳統意義上的藥物結合口袋，難以被藥物直接結合，是以靶向藥物需要把KRAS蛋白鎖死在非激活狀态。
受鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）的調控，KRAS會在失活與激活狀态之間轉換，與鳥苷二磷酸（GDP）結合時失活，與GTP結合時被激活，這是通過GDP-GTP的交換實作的，也為精準治療提供了機會。
KRAS激活與非激活狀态的調節示意圖
（圖檔來源：Trends in Pharmacological Sciences）
現有的KRAS G12C抑制劑能夠結合到突變型蛋白的一個半胱氨酸殘基上，成功抑制GDP-GTP交換，進而“鎖死”突變蛋白，但其它類型KRAS突變蛋白并不存在相同的半胱氨酸殘基結合位點，是以科學家們隻能另尋他路。
本次MSKCC和BI公司團隊的研究，是從對KRAS G12C抑制劑（BI-0474）[2]的改造開始的，研究者們發現，移除BI-0474的丙烯酰胺共價藥物“彈頭”後，得到的前體藥物1（precursor 1）抑制KRAS G12C突變的能力顯著減弱，但通過非共價性結合一處名為E62的殘基，它對KRAS G12D/V突變的抑制卻明顯增強。
基于前體藥物1的表現，研究者們對其結構進行了大量優化，得到了本文的主角——泛KRAS抑制劑（BI-2865），并對它展開了深入研究。
初步實驗顯示，泛KRAS抑制劑能夠高度親和性地結合并抑制非激活态的野生型KRAS蛋白，以及發生G12C/D/V和G13D突變的KRAS蛋白，隻要它們正與GDP結合就别想逃，這種作用也是通過阻止GDP-GTP交換實作的。
泛KRAS抑制劑與不同KRAS突變體的結合
而衆所周知，KRAS突變隻是人體内RAS突變的一種，靶向藥物還要盡量減少對HRAS、NRAS的影響，為此研究團隊分析了這三種蛋白的氨基酸差異，發現KRAS蛋白G結構域上僅因為存在3個氨基酸殘基的進化趨異（evolutionary divergence），就足以使泛KRAS抑制劑避開它的兩個“兄弟”。
正如研究者們的預期，泛KRAS抑制劑對結合了GTP、處在激活狀态的KRAS蛋白抑制能力很弱，也不會直接抑制KRAS蛋白的功能；而對KRAS野生型細胞，由于HRAS、NRAS可有效被激活和代償KRAS的功能，泛KRAS抑制劑對野生型細胞增殖能力的影響也很小，有助于減少潛在的治療副作用。
細胞實驗顯示，泛KRAS抑制劑能有效針對24種KRAS常見突變中的18種，并顯著影響相關信号通路，但由于攜帶不同突變的惡性良性腫瘤生長對KRAS突變依賴程度不同，泛KRAS抑制劑的抑癌效果也會相應變化；研究者們還為改善給藥優化了泛KRAS抑制劑的結構，新的抑制劑（BI-2493）也能展現同樣的作用。
泛KRAS抑制劑對不同KRAS突變的作用
研究團隊表示，能被泛KRAS抑制劑有效針對的KRAS突變，占到各類癌症中全部KRAS突變的98%，是以泛KRAS抑制劑未來有望在癌症治療中大顯身手，但結構和設計可能還有進一步優化的空間，也可能需要有效的聯合治療，如針對SOS1、SHP2等相關靶點幹預，徹底“扼死”KRAS突變的促癌作用。
參考文獻：
[1]Kim D, Herdeis L, Rudolph D, et al. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth[J]. Nature, 2023.
[2]Bröker J, Waterson A G, Smethurst C, et al. Fragment Optimization of Reversible Binding to the Switch II Pocket on KRAS Leads to a Potent, In Vivo Active KRASG12C Inhibitor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(21): 14614.
本文作者丨譚碩