01前言
随着ICH Q8 提出了品質源于設計（QbD）的概念，基于QbD的藥物開發理念已經成為現在藥物開發的趨勢。QbD是一種基于科學和風險的系統藥物開發方法，以預先設定的目标産品品質概況（QTPP）作為藥品開發的起始點，基于風險評估确定藥品關鍵品質屬性（CQA），在此基礎上基于風險評估和實驗研究确定關鍵工藝參數（CPP）和關鍵物料屬性（CMA），以及其設計空間，進而建立控制政策和藥品的生命周期管理。QbD的兩個核心元素則是CQA和CPP的确定，而風險評估則是兩者都需要的共同工具。本文将詳細解析Genentech确定CQA和CPP所用的風險評估工具。
02CQA的風險評估
ICH Q8将關鍵品質屬性（CQA）定義為：實體、化學、生物或者微生物性能或特征應當在适當的限度、範圍或分布，以確定得到期望的産品品質。是以，CQA是指能夠確定産品安全性和有效性的那些品質屬性。
基于該定義，CQA的風險評估也将側重于評估品質屬性對産品安全性和有效性産生的風險。《A-Mab Case Study》一書中首次提出了生物制藥CQA風險評估的工具，即風險排序（Risk Ranking）方法。後來該方法經過Genentech的改進用于了Perjeta和Gazyva的項目注冊申報中，Genentech将改進的方法命名為風險排序與過濾（RRF）。【1】
RRF方法通過評估品質屬性對安全性和有效性的風險來确定CQA。該評估包含兩個次元，一個是影響性，一個是不确定性。
圖1. 圖示風險排序與過濾方法
影響性次元是分别評估品質屬性對生物活性、PK/PD、安全性和免疫原性的影響。基于先驗知識、文獻知識以及結構/功能研究，按照預先設定的分數表對影響性進行打分。Genentech關于影響性打分表如下圖所示。
圖2. 影響性分數的打分表
不确定性次元則是評估上述影響性打分的相關資訊的信心，如果影響性評估的資訊越多，越相關，則不确定性分數越低。沒有資訊來源會導緻最高的不确定性；外部文獻資料資訊帶來高的不确定性；非臨床和體外的資料或者類似分子的資料資訊則是中等的不确定性；特定分子的臨床資料資訊則是較低的不确定性。Genentech關于不确定性性打分表如下圖所示。
圖3. 不确定性分數的打分表
品質屬性的風險分數為影響性分數和不确定分數的乘積。生物活性、PK/PD、免疫原性和安全性四個類别中最高的風險分數為該品質屬性的最終風險分數。Genentech将風險分數＞13分或者影響性≥12分的品質屬性被視為CQA。
圖4：風險分數及過濾
綜合分析CQA評估的RRF方法可以看出影響性分數在很大程度上決定了品質屬性的關鍵性，是以對影響性分數的打分是至關重要的。Genentech強調了相關知識在評估中的重要性，主要包括平台知識、文獻知識，對産品作用機制的了解以及産品開發過程中的結構/功能研究。結構/功能研究是在有限的體外研究中盡可能多的獲得産品作用機制知識的重要研究方法。
表1. 結構/功能研究有助于産品作用機制的了解
03CPP的風險評估
ICH Q8也對關鍵工藝參數（CPP）給出了定義：工藝參數的變化會影響CQA，是以需要被監測和控制，以確定産品品質。關于CPP的評估提出了很多不同的方法，在我們之前的微文中《工藝表征中的品質風險管理》中就介紹過因果效應矩陣（C&E）和失敗模式與效應分析（FMEA）的方法。
本次我們介紹一下Genentech在Perjeta和Gazyva中使用的評估方法，Genentech也将其命名為風險排序與過濾（RRF）方法。【2】
該方法從三個次元上對工藝參數進行打分：
次元1：輸入變量對工藝輸出影響的嚴重性，工藝輸出包括CQA和重要工藝性能名額；
次元2：用于确定嚴重性分數的資訊的确定性；
次元3：計劃的表征範圍與商業化規模工藝的預期正常操作範圍的比較，即工藝輸入的控制能力；
圖5. 工藝參數評估的三個次元的打分表
最終工藝參數的風險也是從三個方面上來确定，一是單純的看嚴重性分數，如果嚴重性分數≥6分，則考慮為潛在CPP。二是看嚴重性分數與确定性分數的乘積，如果乘積≥12分，則也考慮為潛在CPP。三是看控制能力分數，如果控制能力分數為10分，則考慮為潛在CPP。
圖6. 工藝參數風險評估的風險和門檻值
該方法是一種Genentech對現有CPP風險評估方法的改進。方法考慮的次元更多，比如增加了對工藝控制能力次元的考慮。但是該次元的考慮是單獨進行了，確定了工藝控制能力高并不會降低關鍵性，但工藝控制能力低則可確定進入後續的工藝表征研究，進而保證了工藝參數研究的全面性和完整性。
04總結
關鍵品質屬性（CQA）和關鍵工藝參數（CPP）的風險評估是QbD藥物開發理念的核心元素，采用正确而合理的工具是保證藥物開發品質和項目順利申報的關鍵。本文中詳細了介紹了Genentech在申報Perjeta和Gazyva所采用的的工具（這兩個項目均為QbD試點項目）【3,4】。基于此工具進行CQA和CPP的風險評估可確定我們一開始就選擇了正确工具，為後續工藝開發和項目申報打下堅實基礎。