來自上萬名孕婦的跟蹤研究提示：部分中藥導緻嬰兒畸形風險翻倍

圖源：Bing Image Creator

撰文| 李珊珊

一項曆時3年，對全國12省23家三甲醫院的1萬7千多名孕婦進行的跟蹤調查發現：在妊娠早期和孕前半年内使用中草藥都會增加先天畸形的風險。

在妊娠期或圍産期，保障寶寶的安全和健康是每位準媽媽最關心的問題，然而，藥物的選擇往往讓她們迷茫不解，畢竟，因為用藥導緻胎兒畸形的故事在曆史上并不鮮見。

上世紀50年代，沙利度胺（反應停）曾被廣泛應用于治療孕吐，但卻因導緻海豹肢等導緻先天性畸形聞名；同樣在上世紀40年代末和50年代初己烯雌酚也曾被認為是一種“保胎神藥”，但後來研究發現，它卻可能導緻生殖道畸形，且影響不僅局限于孕期，可能波及三代人，一直到1971年被禁用，據估計，僅在美國，就有五百萬至一千萬人接觸了己烯雌酚，其中有一百萬至兩百萬是孕婦。

沙利度胺類的故事使得人們在為準媽媽們選擇西藥往往非常謹慎，然而與使用西藥時的謹慎相反，在亞洲地區，很多時候，中草藥被認為是一種安全的選擇，因為人們很少将其與副作用聯系起來。這一次，最新的研究表明，中草藥同樣可能會對胎兒造成傷害，甚至導緻先天性畸形。

早在2012年，一個來自香港中文大學的研究小組就曾在牛津大學《人類生殖》雜志上發表文章，報告了他們利用20種中藥投喂給孕期小鼠所得到的結果。根據那項研究，包括菟絲子、紅豆杉等在内的20種中草藥，都會導緻一系列毒性反應，影響胎兒發育，甚至出現死産、産後死亡、出生遲緩或緻畸等問題。

然而，由于特定中草藥與胎兒不良結局，特别是先天畸形這種發生率較低的結局，需要較大的研究樣本，是以孕期使用中草藥與胎兒結局的關聯很少得到探究，直到最近。4月19日，北歐婦産科學聯合會的雜志《斯堪的納維亞婦産科學報》（AOGS）上發表了一篇《母親中藥暴露與先天性畸形風險：一項多中心前瞻性隊列研究》，利用真實世界的資料，獲得了文章開頭的結論。

該項研究還發現了數個具有緻畸嫌疑的中藥成分，需要進一步深入研究。這意味着：“臨床醫生在向計劃懷孕或已經懷孕的女性推薦中藥時應謹慎，并有必要對特定草藥（如雞血藤）的緻畸性進行進一步研究”。

某些特定中藥讓孩子的先天畸形率增加了一倍多

這幾乎是醫學界第一次對于中藥暴露與先天畸形風險關系的大型隊列研究。

文章通訊作者複旦大學附屬婦産科醫院醫生吳江南向《知識分子》解釋：在此之前，有動物研究表明，懷孕期間常用的一些中草藥與先天性畸形（例如骨骼系統異常）的風險增加有關，“然而，這些發現僅限于動物試驗并且存在争議，且因為案例太少、動物與人群的差異等，無法進行明确判别。”

之前，也有過一些針對中藥對流産、早産等妊娠結局影響的跟蹤調查，然而，對于發生率較低的新生兒結局卻鮮見研究。而這一次，從2017年8月到2020年8月，在12省23所三級醫院招募的孕婦隊列中，研究者在進行妊娠11-13周胎兒畸形超聲篩查前，收集了孕早期疾病與治療藥物使用等資料，包含了圍孕期和孕早期中藥使用。随後，研究者通過随訪擷取其嬰兒畸形等結局，進而探索孕前及孕早期超聲篩查與藥物暴露對胎兒不良結局的影響。當然，中藥影響并非這次隊列研究的主要目标，這是一個針對胎兒畸形孕早期超聲篩查價值的項目。據介紹，在這篇關于中藥與胎兒畸形的論文之前，研究組已利用本次隊列研究的資料發表了“早孕期胎兒超聲軟名額與不良妊娠結局關系”的相關研究，課題組也正研究其他暴露因素與畸形的關系。

在這項與妊娠期用藥有關的研究中，1萬7千多名孕婦被分為三個組：不使用藥物，隻使用西藥和使用過含中藥治療。調查資料顯示，扣除962名後期失訪的孕産婦，1萬6千多名孕産婦中，共有273名嬰兒至少患有一種先天畸形，先天畸形總患病率1.63%，即每千名嬰兒16.3例，其中，未使用過藥物組的先天畸形發病率1.46%，治療性西藥（不包括葉酸、維生素等預防補充）使用組，胎兒畸形發病率為2.01%，含中藥使用組的孕婦中，孩子先天畸形發病率3.46%。

與未使用藥物的孕産婦相比，使用含中藥的孕産婦，孩子的先天畸形發病率增加了1.1倍，差異具有統計學意義。後續的亞組分析表明：中藥使用的緻畸風險具有累計性，使用的中藥數越多，胎兒畸形風險越高。

令人欣慰的是，本項研究發現，使用過藥物的4417名受訪者中，隻有289名（6.5%）使用過中藥。不過，對此，吳江南解釋，這種情況可能跟研究中對中藥使用的嚴格标準有關，例如，“需要在孕前六個月至懷孕期間内至少完整接受過一個療程中藥治療，或是孕早期明确使用過中藥的女性”才會被定義為中藥暴露。那些雖在孕前使用過中藥卻“并未完成一個完整療程”，或是孕早期使用了含有中藥成分的藥物卻不自知的對象則不被計入。

然而，嬰兒畸形率的增加是否與母親的年齡因素有關，或是那些使得母親本來就有的疾病增加了嬰兒的畸形率？

吳江南介紹，他們在進行統計分析時，已經将年齡納入模型，目前的結果已控制了年齡因素的影響。而對于那些導緻母親使用中藥的疾病本身的影響，一方面課題組進行了分層分析排除了疾病本身的影響；另一方面也則可以比較中藥與西藥使用資料，相比未使用藥物孕婦，使用中藥的母親嬰兒畸形率仍顯著升高，而使用西藥進行治療的母親胎兒畸形率也升高（22%），但并無統計學顯著性。

雖然研究存在一些不足，但有力的資料證明了中藥對于嬰兒畸形率影響存在與否，然而，研究人員們更希望知道的是：究竟是哪些中藥成分導緻了孩子的畸形？“與評價療效相比，我們更關注藥物的安全性。我們希望能找到中藥的有害成分，留精去糟，這樣才能從根本上弘揚、發展中藥事業。”

危險的中藥：雞血藤

分析與追蹤10位自報中藥暴露的畸形兒母親所使用的中藥，吳江南他們發現了兩種緻畸嫌疑的中藥的身影。

10位孕婦中，2位母親在孕前使用了中藥，8位在孕早期使用過中藥。8人中有4人自報曾因感冒、咽炎等使用了蒲地蘭。蒲地蘭中含有四種成分：紫花草、黃芩、延胡索火柴和闆藍根，其中的黃芩引起了研究者的注意。

對于黃芩與胎兒骨骼畸形的關系，早有動物實驗資料。2009年，香港浸會大學對小鼠進行的一項研究表明，以32克/千克/天為分界線，低于這個數值的黃芩根水提取物攝入不會導緻明顯的胎兒外部或骨骼畸形，但一旦高于這個數值，就會呈現出潛在的母體毒性。2010年，來自南韓的一項研究表明，高劑量黃芩暴露可導緻的胎兒腰肋畸形。

對于本次研究中發現的黃芩與嬰兒畸形的關系，吳江南解釋，“由于研究存在一些不足，比如無法直接分析藥物成分使用與胎兒畸形的關聯，我們隻能反過來看，這些病例使用過哪些中藥，希望能找到可疑的成分。但由于畸形例數少，需要更大樣本或更直接的關聯資料才能斷言”。

2018年年末，國家藥監局釋出公告，修改了蒲地蘭口服液說明書上的不良反應、禁忌和注意事項“尚不明确”，加入了“孕婦慎用”和“過敏體質者慎用”。

如果說黃芩緻畸的發現，隻是給已知的事實提供了新的證據，孕前使用雞血藤導緻的嬰兒心髒畸形率的增高，則提示了我們：孕前使用中藥也可能影響胎兒生長發育，而這種情況，是之前未被關注過的。

10個先天畸形的孩子中，3個診出了先天心髒畸形，而其中恰有唯二的兩位自報孕前使用中藥的母親——這幾乎是第一次對于孕前使用中藥也會有緻畸作用的明确資料。兩位母親使用中藥具有一個共同成分——雞血藤引起了研究者的注意。

雞血藤是一種常見的草藥，曾廣泛用于治療與月經有關的疾病（如月經不調、痛經和閉經）和不孕症。據分析，雞血藤的效果主要來自于它所含的一種類黃酮成分，該成分能夠幫助調節血液和血管功能，改善造血功能、抗血小闆聚集和血管生成。

然而，有研究顯示圍孕期長時間接觸雞血藤可能會幹擾胎兒心髒器官發生的後續步驟，導緻先天性心髒缺陷的風險上升。當然，也有研究者猜測，雞血藤的影響“也可能部分歸因于在種植、生産或加工過程中接觸污染物”。

對于中藥與嬰兒心髒畸形的關系，小兒外科醫生、《心外傳奇》的作者李清晨告訴《知識分子》：兒外科教材和先心病外科教材确實沒有提到過中藥的風險，但“至少我們很清楚不管是備孕期間還是懷孕期間，沒有任何情形是非吃中藥不可的”。

但無論如何，本次的隊列研究，顯示了嬰兒心髒畸形與孕前雞血藤的使用之間的較強關聯。“安全性始終都應是藥物使用的優先原則，現在我們找到了一個可疑的“雷”，希望能推進行業後續的“排雷”工作。排雷肯定很艱難，但隻有避開這些雷，中藥才能走上康莊大道，持續健康發展”，吳江南告訴《知識分子》。

參考文獻

1, Maternal traditional Chinese medicine exposure and risk of congenital malformations: a multicenter prospective cohort study，Ting Peng, etc. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 2023;

2, Safety evaluation of commonly used Chinese herbal medicines during pregnancy in mice, Chi Chiu Wang etc. Human Reproduction, 2012

3, Traditional Chinese medicine，Jin-Ling Tang, etc. Lancet, 2008